中國已在基因治療領(lǐng)域領(lǐng)先美國，下一個(gè)千億市場正處爆發(fā)前夜

       2012年，來自美國和奧地利的科學(xué)家共同改進(jìn)了CRISPR-Cas9系統(tǒng)，并在其發(fā)表的研究論文中預(yù)示：CRISPR可作為一種高效而特異的RNA介導(dǎo)的基因編輯工具。2013年，張鋒等人利用CRISPR進(jìn)行哺乳動(dòng)物細(xì)胞的基因編輯，開啟了CRISPR作為可編程的基因編輯工具的新紀(jì)元。

       作為CRISPR技術(shù)的領(lǐng)先者，美國尚未批準(zhǔn)將其應(yīng)用于人體試驗(yàn)，不過中國對此的監(jiān)管限制卻較少，也因此成為了第一個(gè)將CRISPR用于人體試驗(yàn)的國家。

       2016年7月，四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤學(xué)教授盧鈾團(tuán)隊(duì)宣布將開展“全球第一例”CRISPR–Cas9基因編輯人體臨床試驗(yàn)，同年10月28日，首名癌癥患者接受了經(jīng)CRISPR技術(shù)改造的T細(xì)胞治療5；又有報(bào)道稱，早在2015年，位于安徽合肥的解放軍第105醫(yī)院就已經(jīng)開始了CRISPR人體試驗(yàn)。

       2017年3月，杭州市腫瘤醫(yī)院院長吳式琇也開始嘗試?yán)没蚓庉嫾夹g(shù)治療癌癥患者。1月21日，美國《華爾街日報(bào)》（WallStreet Journal）發(fā)表長文，評(píng)論了中國率先開始基因編輯人體試驗(yàn)之舉，其中對吳式琇的試驗(yàn)進(jìn)行了報(bào)道。

       據(jù)了解，吳式琇的團(tuán)隊(duì)抽取食管癌患者的血液標(biāo)本，通過高鐵將其運(yùn)送到安徽柯頓生物科技有限公司實(shí)驗(yàn)室，運(yùn)用CRISPR技術(shù)將血液里的免疫細(xì)胞中影響腫瘤殺傷作用的基因刪除，再將其回輸入患者體內(nèi)，希望被修飾過免疫細(xì)胞能夠殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的。

       此次試驗(yàn)由杭州市腫瘤醫(yī)院的倫理委員會(huì)（Ethics Committee）審核通過，其成員由醫(yī)院任命，包括該院幾名醫(yī)生、一名律師和一名患者。委員會(huì)只用一下午就批準(zhǔn)了試驗(yàn)，而因?yàn)槲覈l(wèi)計(jì)委已授權(quán)各醫(yī)院倫理委員會(huì)對臨床試驗(yàn)進(jìn)行審核并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，吳式琇無需再通過衛(wèi)計(jì)委相關(guān)部門的審核。

       相比之下，美國計(jì)劃開展基因編輯人體試驗(yàn)的時(shí)間其實(shí)并不算晚，但審核流程卻更為嚴(yán)格。研究人員必須首先獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，才能進(jìn)行人體試驗(yàn)。

       為獲得所在醫(yī)院人體試驗(yàn)評(píng)估委員會(huì)和FDA批準(zhǔn)，美國首個(gè)基因編輯人體試驗(yàn)的主要負(fù)責(zé)人、賓夕法尼亞大學(xué)CRISPR研究團(tuán)隊(duì)首席科學(xué)家Carl June，在2016年首先嘗試獲得美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）顧問委員會(huì)的評(píng)估。委員會(huì)對其提出了一系列要求，例如將實(shí)驗(yàn)描述為“基因轉(zhuǎn)移（gene transfer）”而非“基因治療（gene therapy）”，確保患者知曉這只是一項(xiàng)試驗(yàn)而非治療，進(jìn)行各種測試觀察CRISPR的脫靶現(xiàn)象等。雖然最終得到了NIH的批準(zhǔn)，June的團(tuán)隊(duì)又花了一年時(shí)間與FDA討論，向其提供信息并答疑解惑。

       據(jù)悉，目前他們正在等待FDA的最終審批，預(yù)計(jì)最早于本月獲批。然而這并不是結(jié)束，即使試驗(yàn)開始，賓大仍將面臨比吳式琇更多更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。

       在受試者知情同意方面，賓大研究人員必須使用由FDA和醫(yī)院評(píng)估委員會(huì)審核通過的知情同意書，而吳式琇的同意書只簡略提到了基因工程，也并未向患者詳細(xì)說明其使用的只是試驗(yàn)性工具。柯頓生物科技的相關(guān)人員稱，中國患者也會(huì)簽署同意書，但基本上是聽醫(yī)生的。

       對于試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的死亡等嚴(yán)重不良事件，F(xiàn)DA發(fā)言人表示，無論死亡是否與試驗(yàn)相關(guān)，試驗(yàn)開展方都必須上報(bào)FDA，而我國衛(wèi)計(jì)委則要求研究人員向醫(yī)院倫理委員會(huì)報(bào)告不良事件。目前，吳式琇的試驗(yàn)已有例死亡病例，而他表示，患者死亡由其所患疾病所致，與試驗(yàn)本身無關(guān)，因此無需上報(bào)。

       此外，新藥I期臨床試驗(yàn)的主要目的之一是初步評(píng)估藥物的人體安全性。June稱，賓大將先在一位患者身上測試CRISPR，等待一個(gè)月確保未發(fā)生不良反應(yīng)后再在另兩位患者身上測試。吳式琇則認(rèn)為，挽救患者生命是最重要的，目前他已編輯了10余位癌癥患者的基因，未來計(jì)劃在更多患者身上進(jìn)行測試。

       目前，美國國家醫(yī)學(xué)圖書館數(shù)據(jù)庫已經(jīng)記錄了中國的9次試驗(yàn)，而實(shí)際數(shù)字可能不止如此。

       中國正力爭使國內(nèi)產(chǎn)業(yè)走上國際舞臺(tái)，基因編輯更是被列入2016年制定的國家五年計(jì)劃中。June也表示，在將CRISPR等西方國家開創(chuàng)的醫(yī)療技術(shù)加以應(yīng)用方面，中國可能超過美國，美國將來可能失去在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的領(lǐng)先位置；“中美之間關(guān)于CRISPR的對壘，也許會(huì)觸發(fā)20世紀(jì)50年代時(shí)美蘇航天技術(shù)競賽那樣的生物競賽，而這次將會(huì)是2.0版本。”

       對此，《華爾街日報(bào)》評(píng)論道，雖然各國對于人體試驗(yàn)的政策可能存在差異，但中國敢為人先的嘗試著實(shí)讓西方科學(xué)家對這一全新工具的安全性感到擔(dān)憂，他們并不認(rèn)為美國應(yīng)該放松對這方面的監(jiān)管。芝加哥大學(xué)神學(xué)院（Universityof Chicago Divinity School）院長、生物倫理學(xué)家Laurie Zoloth接受采訪時(shí)也說道，希望各國制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，共享試驗(yàn)結(jié)果和倫理準(zhǔn)則。

       在基因編輯這一尚未成熟的領(lǐng)域中，目前還較難在快速推進(jìn)與保證安全性之間找到理想的平衡點(diǎn)。近日，斯坦福大學(xué)Matthew H. Porteus教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在大部分人體內(nèi)原本就存在針對Cas9蛋白的體液免疫和細(xì)胞免疫，CRISPR-Cas9技術(shù)在人體中應(yīng)用有可能引發(fā)嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。

       吳式琇同意CRISPR技術(shù)是一把雙刃劍，但他同時(shí)說道，當(dāng)別人更多關(guān)注潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，他們看到的是潛在療效。生死一線的晚期癌癥患者無法讓他將時(shí)間過多用在各種測試上，“如果不嘗試一下，就永遠(yuǎn)無法知道結(jié)果。”

       在解放軍105醫(yī)院和此次杭州市腫瘤醫(yī)院的試驗(yàn)中，相關(guān)人員均表示部分患者的病情有所緩解，但截止到目前為止，我國各項(xiàng)基因編輯人體試驗(yàn)尚未公布其結(jié)果。

       中美均投重金，全球6家公司上市，下一個(gè)千億市場正處爆發(fā)前夜

       2018年1月，美國宣布將在未來6年出資1.9億美元，支持體細(xì)胞基因編輯研究，以開發(fā)安全有效的基因編輯工具，治療更多人類疾病。美國不惜重金發(fā)展基因編輯技術(shù)，顯然對該技術(shù)十分看好。

       近兩年，中國在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域政策發(fā)布也非常密集，對基因編輯等技術(shù)給予大量支持。比如將精準(zhǔn)醫(yī)療上升為國家戰(zhàn)略，計(jì)劃在2030年投入600億元。2017 年 4 月印發(fā)《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》，點(diǎn)明發(fā)展“新一代基因操作技術(shù)”。

       具體要發(fā)展精確或定量化的新型基因操作技術(shù)，真核生物細(xì)胞的基因(組)編輯技術(shù)，在工業(yè)生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)等方面具重要應(yīng)用價(jià)值的新型微生物基因重組技術(shù)，促進(jìn)多種基因(組)編輯手段的融合，重視基因操作的效率和通量，提高易操作性，降低脫靶性，擴(kuò)大應(yīng)用范圍。

       據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院最新報(bào)告，2016至2020年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模將以每年15%的速率增長。預(yù)計(jì) 2020 年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模將破千億，達(dá)到 1050 億美元，“基因剪刀”將是撬動(dòng)千億級(jí)大市場的一把鑰匙。

       全球發(fā)展如火如荼

       貝殼社梳理了國外基因編輯相關(guān)企業(yè)（如下表），從表中能看出17家公司中有6家已經(jīng)上市，且大多總部設(shè)在美國，可見美國在基因編輯技術(shù)領(lǐng)域仍走在前列。各家所采用的技術(shù)也幾乎涵蓋了三代編輯技術(shù)，但仍以CRISPR為主，另外腺病毒或腺相關(guān)病毒技術(shù)也較為普遍，其次CAR-T聯(lián)合CRISPR技術(shù)的出現(xiàn)，表明聯(lián)合治療法將成為一種新趨勢。最后，河北科技大學(xué)的韓春雨副教授聲稱發(fā)現(xiàn)一種不同于CRISPR的新核酸酶Argonaute，雖然引發(fā)全球關(guān)注，也吸引丹麥諾維信謀求合作，但該發(fā)現(xiàn)至今未被認(rèn)可，甚至疑為學(xué)術(shù)造假。

       中國成美國強(qiáng)勁對手

       雖然美國基因編輯水平位于世界前列，但中國在該領(lǐng)域的技術(shù)同樣世界領(lǐng)先，美媒甚至稱“中國基因編輯技術(shù)發(fā)展令美國望塵莫及”。2018年1月23日媒體報(bào)道，杭州腫瘤醫(yī)院院長兼腫瘤醫(yī)生吳式琇從去年3月起，就嘗試用CRISPR-Cas9技術(shù)治療食道癌患者。

       中國作為全球第一個(gè)將CRISPR用于人體試驗(yàn)的國家，迄今至少有86名中國患者接受了基因編輯治療。而美國之所以喪失領(lǐng)先優(yōu)勢的主要原因是美國監(jiān)管更嚴(yán)，需要通過種種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與安全檢查，在盡可能保證患者安全的前提下，才能實(shí)施基因編輯治療。毫無疑問，中國將成為美國基因編輯技術(shù)的強(qiáng)勁對手。

       不完全統(tǒng)計(jì)，中國涉及基因編輯的企業(yè)有21家，大多數(shù)以技術(shù)支持和服務(wù)外包為主，客戶來源醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)、科研院所與高校等，可見基因編輯技術(shù)本身在國內(nèi)發(fā)展較為成熟，接受度較高。

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