治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 Ezutromid臨床耐受性良好

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2018-01-29

Summit Therapeutics公司近日公開了2期臨床試驗(yàn)PhaseOut DMD的24周中期結(jié)果。研究顯示在研新藥ezutromid可以提高utrophin水平，減緩肌肉損傷。

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）是一種遺傳疾病，由阻礙肌肉細(xì)胞制造抗肌萎縮蛋白（dystrophin）引起，它維持著肌肉的結(jié)構(gòu)和健康功能。在DMD患者中，缺少dystrophin會(huì)導(dǎo)致肌肉損傷和修復(fù)的災(zāi)難性循環(huán)。肌營(yíng)養(yǎng)相關(guān)蛋白（utrophin）在發(fā)育和修復(fù)肌纖維方面與dystrophin具有相似的作用。隨著肌纖維的成熟，utrophin在健康人中被dystrophin取代。天然肌肉修復(fù)的早期階段中utrophin和發(fā)育肌球蛋白同時(shí)表達(dá)，然后慢慢關(guān)閉。 Ezutromid旨在維持DMD患者中的utrophin表達(dá)，以代替缺乏的dystrophin并打破這一循環(huán)。

▲Ezutromid的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：維基百科）

Ezutromid是一種口服小分子藥物，被認(rèn)為可以維持utrophin并減緩肌肉變性。DMD是一種罕見病，F(xiàn)DA和歐洲藥品管理局已為ezutromid頒發(fā)了孤兒藥資格。另外，F(xiàn)DA還為ezutromid頒發(fā)了快速通道資格和罕見兒科疾病（Rare Pediatric Disease）藥物資格。

在DMD患者中進(jìn)行的PhaseOut DMD 2期臨床試驗(yàn)通過(guò)測(cè)量utrophin蛋白和肌肉活檢中的肌肉纖維再生和肌肉脂肪浸潤(rùn)，驗(yàn)證ezutromid能否調(diào)節(jié)utrophin水平。這項(xiàng)為期48周的臨床試驗(yàn)在英國(guó)和美國(guó)共募集了40名患者。

此項(xiàng)中期分析的重點(diǎn)活檢測(cè)試顯示，ezutromid治療統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和有意義地減少了肌肉損傷。24周肌肉活檢中，平均發(fā)育肌球蛋白（肌肉損傷的生物標(biāo)志物，在修復(fù)纖維中發(fā)現(xiàn)）與基線相比減少23％（11.37％至8.76％，95％CI，-4.33，-0.90）。22位患者中的14位顯示發(fā)育肌球蛋白減少，其中五位表現(xiàn)出降低40％以上。與基線相比，24周活檢中平均utrophin蛋白水平增加了7％（0.370至0.396，95％CI，-0.005,0.058）。此外，所有患者均達(dá)到足以調(diào)節(jié)utrophin的ezutromid血漿水平。平均肌纖維直徑從基線時(shí)的42.1微米降至24周時(shí)的40.3微米。股四頭?。ù笸龋┢骄痉?jǐn)?shù)在基線時(shí)為14.7％，24周時(shí)為18.5％（n = 37）。探索性測(cè)試包括DMD患者隨時(shí)間下降的身體機(jī)能測(cè)試。其中，平均六分鐘步行距離基線為404米，24周時(shí)為395米（n = 39）。平均北極星移動(dòng)評(píng)價(jià)（The North Star Ambulatory Assessment）在基線時(shí)為25.0，24周時(shí)為24.4（n = 39）。迄今為止ezutromid的耐受性良好。

▲Ezutromid的作用機(jī)理（圖片來(lái)源：Summit Therapeutics官方網(wǎng)站）

“PhaseOut DMD試驗(yàn)24周時(shí)在患者中觀察到的肌肉損傷顯著減少以及utrophin的表達(dá)增加非常令人鼓舞，這表明ezutromid可以減緩作為DMD標(biāo)志的肌肉纖維變性和再生永無(wú)止境的循環(huán)。” Dubowitz神經(jīng)肌肉中心主任，PhaseOut DMD的首席研究員Francesco Muntoni博士說(shuō)：“這些有利的中期結(jié)果無(wú)疑使utrophin調(diào)節(jié)作為所有DMD患者療法的發(fā)展邁出了重要的一步。”

Summit聯(lián)合創(chuàng)始人，牛津大學(xué)解剖學(xué)教授Dame Kay E. Davies博士說(shuō)：“不斷產(chǎn)生utrophin蛋白防止DMD進(jìn)展已經(jīng)在臨床前研究中得到了充分證實(shí)。這些數(shù)據(jù)提供了utrophin在患者身上調(diào)節(jié)的第一個(gè)證據(jù)。如果進(jìn)一步的研究結(jié)果建立在這個(gè)基礎(chǔ)上，他們可以使ezutromid作為一種普遍的改善疾病的治療方法，并為患有DMD的所有患者和家庭帶來(lái)希望。”

PhaseOut DMD目前還在進(jìn)行中，頂線結(jié)果預(yù)計(jì)將在2018年的第三季度報(bào)告。此外，Summit計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，這將有助于ezutromid在美國(guó)和歐盟加速批準(zhǔn)。24周中期數(shù)據(jù)的其他細(xì)節(jié)將在未來(lái)的醫(yī)學(xué)和科學(xué)會(huì)議上提交。

我們希望這項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)軌蚶^續(xù)順利進(jìn)行，為患有這種痛苦疾病的患者和家庭帶來(lái)希望。

原標(biāo)題：治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，新藥2期臨床數(shù)據(jù)良好

參考資料:

[1] Summit Therapeutics unveils encouraging early data for Duchenne drug

[2] Ezutromid significantly reduced muscle damage in DMD patients in 24-week interim data from summit’s PhaseOut DMD clinical trial

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