注射劑一致性評價在即 臨床一線亟需改良劑型

       注射劑一致性評價在即，Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，截止到2017年底，CFDA批準(zhǔn)上市的化學(xué)仿制藥注射劑總共有31289個批準(zhǔn)文號，涉及 748家藥企， 820個品種。從時間花銷上看，一個品種完成注射劑一致性評價一般會需要18 - 24個月，耗時耗錢費力，可謂是一場真正意義生的中長跑賽事。對此，有參與到注射劑一致性評價標(biāo)準(zhǔn)制定的業(yè)內(nèi)人士預(yù)測，實際檢查中常常不達(dá)標(biāo)的注射劑產(chǎn)品很有可能首當(dāng)其沖，成為需要首批進(jìn)入再評價的產(chǎn)品。

       一直以來，CFDA對出現(xiàn)過嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)/事件的中、西藥注射劑進(jìn)行監(jiān)測并通報，如清開靈注射液、雙黃連注射劑、葛根素氯化鈉注射液、注射用頭孢拉定、頭孢唑林注射劑、葡萄糖酸鈣注射液等，反映出總局對藥品不良反應(yīng)的容忍度越來越低。其中，臨床應(yīng)用“爆款”、年銷售量2億支以上（工信部統(tǒng)計2014年用量3.15億支）10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液因過飽和易析出雜質(zhì)而屢現(xiàn)不良反應(yīng)，近年以來，格外引起了媒體的廣泛關(guān)注。

       2018年伊始，福建、廣東、云南三省藥監(jiān)局分別發(fā)布藥品質(zhì)量公告提示相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)三批次10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液產(chǎn)品質(zhì)量不合格。實際上，盤點2012年至今全國各級藥監(jiān)局網(wǎng)站公告，陸續(xù)共有45期質(zhì)量公告或抽查公告顯示，10%10毫升品規(guī)的葡萄糖酸鈣注射液因可見異物被列為不合格產(chǎn)品批次，波及十幾家涉藥企業(yè)。

       作為一款臨床經(jīng)典用藥，葡萄糖酸鈣注射液是國家基本藥物，主要治療鈣缺乏、急性血鈣過低，堿、鎂、氟等中毒的解救和治療過敏性疾患、心臟復(fù)蘇等。近年來卻因為質(zhì)量問題，陷入“臨床醫(yī)生不敢用、企業(yè)不敢生產(chǎn)、患者避之唯恐不急”窘境，以至于在某些省份，該注射劑被納入急（搶）救藥品和市場短缺藥品目錄，令人唏噓。

       為此，業(yè)內(nèi)人士對于此類注射劑的“整改”方案討論也日益激烈，我們就整改方案做出了一定梳理，并就其優(yōu)劣勢進(jìn)行了客觀分析。

       方案一：規(guī)范臨床用藥行為

       規(guī)范臨床醫(yī)務(wù)人員用藥行為，是在短期內(nèi)能直接解決注射劑帶來的不良反應(yīng)的有效手段之一，特別是針對在“使用說明書”上有特殊規(guī)定的種類。以10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液為例，根據(jù)中國藥典配套的《臨床用藥須知》，在對該劑型的注射劑的“給藥說明”一項中明確表示“本藥刺激性較大，不易皮下或肌肉注射，應(yīng)緩慢靜脈滴注”；該藥物的藥品說明書也規(guī)定“10%的葡萄糖注射液稀釋后緩慢注射，每分鐘不超過5ml”；《中國藥典》規(guī)定，“可見異物”的檢測需需要使用專用燈光儀，配備特定照度、黑色背景及經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員”。以中藥注射劑為例，臨床醫(yī)務(wù)人員則需要嚴(yán)格的詢問患者藥品的過敏史。

       不過，這種控制“人為”的方式，存在很多不確定性，無法做出的定性和定量標(biāo)準(zhǔn)，也增加了醫(yī)務(wù)人員的不必要的工作量和負(fù)擔(dān)。再具體到操作層面，“配備用燈光儀和特定照度、黑色背景”在一般基層醫(yī)院難以短時間內(nèi)全部實現(xiàn)。

       方案二：加強產(chǎn)品監(jiān)管力度

       提高產(chǎn)品審批標(biāo)準(zhǔn)，加大不良反應(yīng)通報和產(chǎn)品召回頻次和力度，開展再評價工作，可以引起社會各界的注意對有問題注射劑產(chǎn)品質(zhì)量問題的加以重視以保障用藥安全。如以雙黃連注射劑為代表的中藥注射劑容易引發(fā)過敏反應(yīng)，盡管目前對于中藥注射液的審批標(biāo)準(zhǔn)已非常嚴(yán)格，但現(xiàn)在市場上的100多種中藥注射液有80%是老藥，哪怕是為數(shù)不多的新藥，執(zhí)行的也是1985年之前的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

       自2009年起，國家藥監(jiān)局已經(jīng)正式啟動中藥注射劑再評價工作，從風(fēng)險排查、綜合評價、提高標(biāo)準(zhǔn)三個層面展開，雙黃連注射液被列為首批再評價品種。

       但中藥注射劑由于它的特殊性，除了技術(shù)障礙，中藥注射液質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)過低也是導(dǎo)致出現(xiàn)不良反應(yīng)的重要原因。盡管目前對于中藥注射液的審批標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)非常嚴(yán)格，但是囿于產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的“頂層設(shè)計”，加強監(jiān)管也無異于“隔靴搔癢”。

       與雙黃連注射劑存在同樣問題的葡萄糖酸鈣注射劑也是如此，由于產(chǎn)品工藝標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致，目前市場上流通的的10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液所含葡萄糖酸鈣的量為10％，約為原料溶解度的3倍，因此藥液本身為過飽和溶液，在生產(chǎn)和低溫貯存過程中很容易析出物質(zhì)。

       以這種“低”標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品，進(jìn)入市場，流到終端，對醫(yī)護(hù)人員是考驗，對患者是災(zāi)難，與監(jiān)管部門而言，也只是徒增監(jiān)管難度，費時費力不討好。

       方案三：暫停老標(biāo)準(zhǔn)使用，啟動新標(biāo)準(zhǔn)研究

       這是從根源上解決產(chǎn)品質(zhì)量問題的辦法之一，從改變產(chǎn)品“缺陷”入手，解決注射劑臨床不良反應(yīng)問題。以中藥注射劑為例中藥本身的復(fù)雜性和生產(chǎn)過程中的不可控因素決定了中藥不適于做為注射劑使用，但是中藥注射液作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和當(dāng)代科學(xué)技術(shù)的有機結(jié)合，在一些急重病例的治療中起著不可替代的作用。

       因此，啟動“國家標(biāo)準(zhǔn)”的研究和制定是解決“缺陷”的唯一有效辦法。地方生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;國標(biāo)”的相關(guān)品種也是中藥注射劑不合格問題的“重災(zāi)區(qū)”。

       相比而言，10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液的缺陷只是解決過飽和問題，重修標(biāo)準(zhǔn)相對容易。建議重新對10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液進(jìn)行處方設(shè)計及臨床評估。

       不過，目前，藥品標(biāo)準(zhǔn)重修要經(jīng)過多番論證、分層審批、周期較長。對于一個臨床岌岌可危的產(chǎn)品而言，用時間換市場是否還可取也值得深思。

       方案四:積極參與注射劑一致性再評價

       積極參與本輪注射劑一致性評價，可謂是彎道超車的一種手段。當(dāng)然，能夠通過本輪一致性評價生產(chǎn)同一種藥品的企業(yè)僅余下 3 家，形成單種藥品寡頭壟斷局面，醫(yī)保就更會是銷量的保障。況且有參與到注射劑一致性評價標(biāo)準(zhǔn)制定的業(yè)內(nèi)人士預(yù)測，實際檢查中常常不達(dá)標(biāo)的注射劑產(chǎn)品很有可能首當(dāng)其沖，成為需要首批進(jìn)入再評價的產(chǎn)品。

       但是，從首批289口服藥一致性評價啟動的情況來看，一致性評價的開展率非常低，一致性評價所花費的臨床費用500萬元起，更是提高了門檻。未完全一致性評價的藥品將不得參與醫(yī)療機構(gòu)采購，口服藥還可以往藥店銷售，但是注射劑一旦進(jìn)入再評價的目錄，如果限期內(nèi)未完成再評價不被醫(yī)療機構(gòu)采購，則意味著該產(chǎn)品的市場生命周期完結(jié)，注射劑再評價對注射劑生產(chǎn)企業(yè)來說真是影響生死存亡的政策。

       可見一致性評價已經(jīng)成為仿制藥在評價的一種“風(fēng)險”投資。

       方案五：現(xiàn)有劑型、給藥方式改良

       這是一種相對成本節(jié)約型的解決方案，劑型改良之路，是改變現(xiàn)有藥物臨床上使用的效果或者減少不良反應(yīng)的主要手段之一，不過適用范圍也相對較小。以10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液為例，實際上可以利用通過總局已經(jīng)批準(zhǔn)1%100ml的葡萄糖酸鈣氯化鈉注射液作為其擺脫困境的更有效果的辦法。

       1%100ml的葡萄糖酸鈣氯化鈉注射液是2002年CFDA最新批準(zhǔn)生產(chǎn)的四類新藥，是在原有小針劑型基礎(chǔ)上改變劑型而來的新藥，有小水針無法比擬的優(yōu)勢。如從工藝源頭解決了小水針過飽和的問題，無結(jié)晶、質(zhì)量穩(wěn)定；在生產(chǎn)和儲存過程中不會析出結(jié)晶，臨床使用中不會有可見異物進(jìn)入人體繼而引發(fā)不良反應(yīng)和安全風(fēng)險，由此亦可以降低醫(yī)患矛盾的發(fā)生；此不存在經(jīng)營和使用單位被抽查出質(zhì)量不合格產(chǎn)品的監(jiān)管風(fēng)險，保障了藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、和使用單位的信譽，也降低了經(jīng)濟(jì)風(fēng)險。