再遇流感季，甲型流感的歷史與治療知多少？

 （圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

       又到流感流行季，抵抗力較弱的兒童成為流感病毒的首要感染對(duì)象，為了更好抵抗流感就要更好的了解流感。文中筆者對(duì)流感病毒的類型、結(jié)構(gòu)和易發(fā)生變異性進(jìn)行了簡單介紹、概述了流感爆發(fā)歷史，同時(shí)就感染流感的癥狀、診斷和治療手段進(jìn)行了總結(jié)，希望可以幫到大家。

       流感病毒類型與易變異性

       流感病毒屬于正粘病毒科，目前已發(fā)現(xiàn)的有四種類型的流感病毒：A、B、C和D，其中A型（甲型）病毒由于其易發(fā)生基因突變的特性而對(duì)人類及其他哺乳動(dòng)物等的危害。甲型流感病毒的基因組由8條單鏈病毒RNA組成，病毒外殼上表達(dá)具有抗原特性的血凝素（hemagglutinin ，HA）和神經(jīng)氨酸苷酶（neuraminidase，NA）。不同流感的亞型也是根據(jù)HA和NA進(jìn)行區(qū)分的，HA可與宿主細(xì)胞表面的唾液酸（N-乙酰神經(jīng)氨酸）結(jié)合而感染宿主，NA主要參與流感病毒的擴(kuò)增與釋放，目前已知的感染人類的流感病毒亞型有：H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7和H9N2。

       流感病毒在不同宿主（人、雞、豬等）的交叉?zhèn)鞑?dǎo)致其易發(fā)生變異產(chǎn)生新毒株，致使人類之前產(chǎn)生的抗體對(duì)新毒株失效，造成流感的大規(guī)模流行?；蚱坪突蛞莆皇亲儺惖膬纱笠蛩?，基因漂移主要是因?yàn)榱鞲胁《綬NA基因的點(diǎn)突變產(chǎn)生的，一般情況下宿主抗體對(duì)新亞型具有一定免疫性；而基因移位主要指兩種或多種類型流感病毒感染宿主的同一細(xì)胞，導(dǎo)致病毒基因重組，進(jìn)而產(chǎn)生具有新型HA和NA的新流行病毒株，人體內(nèi)一般缺少相應(yīng)的抗體而易大規(guī)模流行。

       病毒變異的機(jī)制（同屬或不同屬間傳播）

       流感大事記

       由于流感病毒的高度變異性，每年都會(huì)存在不同程度的流感流行。其中甲型流感病毒造成的危害，到目前為止已經(jīng)爆發(fā)多次大規(guī)模流感流行，并造成大量患者死亡，具有代表性的分別為：1918年西班牙流感、1957年亞洲流感、1968年中國香港流感和2009年的甲型H1N1流感。

       甲型流感的發(fā)展歷史

       1918年爆發(fā)的西班牙流感被認(rèn)為是史上最嚴(yán)重的流行性疾病，全球5億人被感染，共造成5千萬-1億人死亡，經(jīng)過認(rèn)定為禽流感甲型H1N1病毒感染。鴨子、天鵝、鷗等禽類為最初的病毒攜帶源，當(dāng)感染其他鳥類或哺乳動(dòng)物時(shí)病毒本身會(huì)發(fā)生突變以適應(yīng)新宿主，以此產(chǎn)生新的毒株。但是由于當(dāng)時(shí)流行的流感病毒的基因序列不適用于任何之前認(rèn)知的序列，對(duì)于1918年大流感時(shí)間病毒傳播到人體間的可能的媒介還不確定。流感期間大多數(shù)死亡事件都是由于呼吸并發(fā)癥導(dǎo)致的，如細(xì)菌感染的支氣管肺炎等，科學(xué)家相信1918年H1N1流感爆發(fā)的機(jī)理是流感病毒與細(xì)菌協(xié)同感染的結(jié)果。在1918流感爆發(fā)的9個(gè)月里，造成最多死亡數(shù)的原因不僅僅是流感病毒，對(duì)流感毒株的不防備、缺乏有效的**和對(duì)二次細(xì)菌性肺炎抗生素的使用也重要的因素。1918年流感過后，毒株一直在進(jìn)行突變直到1957年才消失，而在1977年又再次出現(xiàn)。

       1957年爆發(fā)的流感是第二次規(guī)模較大的流感流行病，由于此次首例患者出現(xiàn)在亞洲，又被稱作亞洲流感。此次流感的感染毒株為甲型H2N2病毒，共造成將近11萬的死亡，與1918年西班牙流感相比死亡率降低了9倍。這種新的毒株首次在中國云南省于1957年二月發(fā)現(xiàn)，六月傳播到中國香港，夏季的時(shí)候相繼傳播到新加坡、中國臺(tái)灣、日本及其他世界各地。1957年9月到1958年3月期間，僅在美國就造成近6萬的死亡人數(shù)。

       1968年流感的毒株H3N2來自于1957年亞洲流感病毒H2N2的突變，與H2N2相比H3N2具有相同的NA但不同的HA，同樣也造成的大量的死亡。H3N2流感病毒首次被分離出來是在1968年7月的中國香港，與亞洲流感病毒相比具有高傳染性、溫和的發(fā)病情形，其主要通過空氣進(jìn)行傳播，四年間（1968-1971）共造成估計(jì)9萬的死亡事件。1957年（H2N2）和1968年（H3N2）流感病毒都是禽-人重組株，禽類基因片段進(jìn)入到可感染人的毒株內(nèi)感染人體。

       2009年再次出現(xiàn)的新型甲型流感（H1N1-2009）是21世紀(jì)首次流行病，H1N1-2009在世界范圍內(nèi)的廣泛迅速傳播證明其在人與人間的傳染能力，這次的毒株來源于豬流感病毒、禽流感病毒和人流感病毒的交叉突變。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，此次流感流行期間（2009.07-2010.8），全球191個(gè)國家地區(qū)中有37.5萬人確診為2009-H1N1感染，其中有超過4500患者死亡的報(bào)道。與以往的流感不同的是，2009-H1N1的感染人群集中在兒童，據(jù)2010年的一份研究在美國有272名兒童死于2009-H1N1，相反超過65歲的患者的死亡率是所有患者中的。在一份不包括非洲和亞洲人群的報(bào)道中，對(duì)死于2009-H1N1的人數(shù)統(tǒng)計(jì)為18631，因此實(shí)際的死亡人數(shù)在高于上述的數(shù)值的。

       傳播-癥狀-診斷

       流感在人與人間主要通過短距離談話時(shí)的唾液進(jìn)行傳播的，但是由于流感病毒可以在人手或其他物體表面存在24-48小時(shí)，患者接觸過的物體也是可能的感染源。良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣、遠(yuǎn)離傳染源、自身對(duì)病菌的抵抗力是可以有效預(yù)防流感感染。

       當(dāng)被流感病毒感染后，患者通常出現(xiàn)高燒、發(fā)冷、頭痛、心神不安和肌肉疼痛，接著會(huì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)病癥，如流鼻涕、咽喉痛、上呼吸道炎癥等，除此之外還會(huì)伴隨胃部不適的癥狀。一般情況下，從感染流感病毒到出現(xiàn)癥狀需要1-4天，但也有7天后才出現(xiàn)癥狀的，有時(shí)疲老虛弱會(huì)持續(xù)幾周之久。流感病毒之所有狡猾還在于其可在感染病人1天后就可感染另一人，還未被發(fā)現(xiàn)前就已傳播出去。患者的病癥開始出現(xiàn)時(shí)一般是流感病毒達(dá)到值的時(shí)候，之后會(huì)慢慢減少。不同年齡階段的患者攜帶病毒的時(shí)間也有區(qū)別，兒童和青年可以攜帶10天或更久，而具有相應(yīng)免疫反應(yīng)的人則可以攜帶數(shù)周。

       及時(shí)的發(fā)現(xiàn)和適當(dāng)?shù)闹委煂?duì)控制流感流行范圍至關(guān)重要。如果只從癥狀來判斷是否感染流感是非常盲目的，很容易診斷錯(cuò)誤，因?yàn)橛泻芏嗪粑惒《径紩?huì)引起類似感染流感的癥狀，如腺病毒、鼻病毒、冠狀病毒等。診斷的前提，樣本的收集是非常重要的，鼻咽樣本一直是首選。其次是樣本的收集時(shí)間，在癥狀出現(xiàn)的第二或第三天是的時(shí)期，此時(shí)病毒含量達(dá)到峰值，獲得的數(shù)據(jù)更為可信。接下來是病毒的檢測，現(xiàn)有的測試手段包括：抗原測試、病毒培養(yǎng)、血清、PCR、RT-LAMP和免疫原性分析，在這些檢測方法中病毒培養(yǎng)被認(rèn)為是最精確的確定病毒毒株的方法。

       治療-抗病毒 藥物

       對(duì)抗流感的方法是保持健康的鍛煉習(xí)慣，以及采取必要的預(yù)防手段，如接種流感**。如果你不幸被流感病毒感染了，抗病毒 藥物一般是首選藥物。眾多的抗病毒 藥物中，病毒表面蛋白抑制劑是第一位選擇，這類藥物包括金剛烷衍生物（金剛烷胺「amantadine」和金剛烷乙胺「rimantadine」）以及神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑（扎那米韋「zanamivir」、奧司他韋「oseltamivir」和帕拉米韋「peramivir」）。抗病毒 藥物主要通過阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞、病毒信號(hào)傳導(dǎo)、病毒裝配及從細(xì)胞逃逸出去治療流感的，如下圖所示。除去上面提到的抗病毒 藥物，一些在研的治療手段也可有效地治療流感，如吸入式神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑（R-118958）、聚合酶抑制劑（T-705）、靶向病毒表面蛋白的DAS181、綠原酸，以及其他在研的抗病毒 藥物如AVI-7100、單抗CR6261和CR8020等。

       抗病毒 藥物的作用機(jī)制

       對(duì)于現(xiàn)在常用的抗病毒 藥物，不得不提到其副作用，長時(shí)間使用會(huì)使病毒出現(xiàn)抗藥性。金剛烷胺和金剛烷乙胺對(duì)甲型流感的治療達(dá)到90%的有效性，而在1980年就有病毒對(duì)其出現(xiàn)抗藥性的報(bào)道，之后相似的案例一直在增加。1991年至1995年間，全球范圍內(nèi)H3N2病毒對(duì)金剛烷的抗藥性為0.8%。而在2004年時(shí)這個(gè)比例增加至12.3，一年后中國、韓國、美國出現(xiàn)抗藥性的比例分別為96%、72%和14.5%。自2005年后出現(xiàn)抗藥性的案例呈指數(shù)增加，2005年至2006年H3N2增加了90.6%、H1N1增加了15.6%。截止到2013年，所有的已知甲型流感病毒中已有45%的毒株對(duì)金剛烷出現(xiàn)抗藥性，形勢非常嚴(yán)峻。

       作為二線用藥的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，同時(shí)也是世界范圍內(nèi)廣泛使用的流感藥物。2005年及2007年，全球范圍內(nèi)H1N1病毒對(duì)奧司他韋抗藥性案例的報(bào)道分別為0.4%和0.6%，而2007年至2008年這一數(shù)值已經(jīng)提高到7%，2008年至2009年流感流行季比例更是高達(dá)90%。但是由于流感病毒一直在發(fā)現(xiàn)變異，一般情況下正常流行的毒株并不會(huì)對(duì)所有的抗病毒 藥物具有抗藥物，此外提前接種**也是有效預(yù)防手段。

       最初的流感**是在19世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)的，是在雞胚胎中形成并用福爾馬林滅活的。由于流感病毒每年都會(huì)發(fā)生基因漂移，**也會(huì)隨之改變，每一種**對(duì)應(yīng)相應(yīng)的流感毒株。由于流感病毒表面蛋白的高度可變性，目前還不存在廣譜**。目前市場中的流感**多種多樣，最主要的為常規(guī)滅活**和活性減弱**，常規(guī)滅活**包括H1N1和H3N2**，活性減弱**通常對(duì)于兒童的效果，而對(duì)于成片人則效果一般。雖然**并不能預(yù)防所有類型的流感病毒，但接種**依然是有效抵抗流感的手段。

       流感每年都會(huì)有不同程度的爆發(fā)，其中甲型流感病毒對(duì)人類的危害。流感歷史告訴我們甲型流感病毒具有高度的不可預(yù)測性，且在不同物種間均可傳播。**和抗病毒 藥物的使用可以有效的預(yù)防和治療流感，此外還有更多的治療方法正處于研究階段，未來人類與流感的對(duì)抗中充滿了希望。

       參與來源：The emerging influenza virus threat: status and new prospects for its therapy and control

       作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。