在癌癥研究領域，KRAS是最為知名的致癌基因之一：科學家們早就發(fā)現(xiàn)，在多種人類癌癥里，這個基因都發(fā)生了突變。然而幾十年來，經(jīng)過數(shù)代研發(fā)人員的不懈努力，我們依然沒有一款能夠針對這個基因突變的有效分子。因此，KRAS突變也一度被業(yè)內(nèi)認為是“無藥可治”。
今天，發(fā)表在頂尖學術刊物《細胞》上的一項研究有望讓這一論斷成為歷史：Wellspring的共同創(chuàng)始人兼首席科學家劉異博士和任平達博士領銜的研究團隊發(fā)現(xiàn)，一款叫做ARS-1620的分子在體內(nèi)模型中能選擇性地靶向常見KRAS突變，抑制腫瘤生長。如果這款新藥能在臨床試驗中進一步證明自己的潛力，無疑是廣大癌癥患者的一大福音！
在介紹這項研究前，我們先來看看KRAS基因。先前的研究表明，將近一半的KRAS基因突變?yōu)镵RAS G12C，即其第12號密碼子發(fā)生了錯義突變（missense mutation）。這個突變能讓KRAS蛋白變得過度活躍，導致下游的信號通路異常激活，誘發(fā)癌癥。據(jù)統(tǒng)計，有11%-16%的肺腺癌病例中存在KRAS G12C突變。這一比例在胰 腺癌和結直腸癌中則約為1%-4%。
盡管這一KRAS突變帶來了極大的醫(yī)療負擔，但人們卻一直沒有找到合適的分子，來有效針對這一突變。僅有的幾次嘗試，也無法在體內(nèi)模型中彰顯其抑制能力。
2016年，多個研究團隊在針對KRAS突變的小分子抑制劑開發(fā)上取得了突破。他們發(fā)現(xiàn)，在細胞模型中，ARS-853及其類似物能夠與結合了GDP的KRAS G12C突變蛋白產(chǎn)生共價作用，讓它轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;失活”的構象。這固然讓研究人員們看到了曙光，也引申出了下一個不得不回答的問題——這些分子的潛力能在體內(nèi)模型中得到重復嗎？
這正是劉異博士團隊的成果所在。首先，他們以ARS-853系列分子為基礎，重新設計并合成了眾多候選分子。這樣做的目的在于篩選出活性、藥代動力學的優(yōu)化結構。在對這些分子的生化特性與細胞靶點活性進行分析后，一款叫做ARS-1620的分子脫穎而出，它的活性是ARS-853的10倍。
隨后，研究人員們分析了ARS-1620的潛在脫靶效應——作為一款共價抑制劑，如果它能顯著抑制其他蛋白的功能，就會帶來意料之外的副作用。分析表明，KRAS G12C是它最主要的抑制對象。
此外，研究人員們也通過分析全基因組的表達情況，確認了ARS-1620的確可以抑制KRAS的下游通路。
接下來，就是最為令人緊張的時刻了。研究人員們讓小鼠模型通過口服攝入了ARS-1620，并分析其該分子在體內(nèi)的一系列指標。他們高興地看到，這款分子有著極好的生物可利用性（bioavailability），在血液中的濃度也很穩(wěn)定。在腫瘤附近，ARS-1620也有著較好的峰值濃度。
這些出色的屬性，能否讓ARS-1620在體內(nèi)起到抑制腫瘤生長的作用呢？研究人員在小鼠的腫瘤模型中進一步測試了ARS-1620的效果，而結果讓人感到欣喜！在兩個不同的濃度下，ARS-1620都能顯著縮小KRAS G12C腫瘤的體積，而且縮小的幅度與用藥量相關。此外，另一種KRAS突變（KRAS G12V）的腫瘤則沒有受該分子的影響，體現(xiàn)了該分子的特異性。
在多個KRAS G12C腫瘤模型中，研究人員們成功重復了這一結果——ARS-1620在體內(nèi)實驗中均能顯著縮小腫瘤的體積，且彰顯出了良好的選擇性。
“這些小鼠體內(nèi)實驗的數(shù)據(jù)表明，ARS-1620在多個模型中都具有療效。這有望轉(zhuǎn)化為新的療法，造福那些罹患KRAS G12C的癌癥患者，”該研究的通訊作者劉異博士說道：“我感謝參與這項研究的所有科研人員。他們的智慧與努力讓這項突破成為了可能。”
我們祝賀這支團隊在設計針對KRAS突變的小分子抑制劑上取得突破，也祝愿這款分子能在接下來的一系列試驗中走得更遠，早日造福患者！
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