從靶點藥物篩選到系統(tǒng)生物學(xué) 藥物發(fā)現(xiàn)正醞釀一場革命

       從靶點藥物篩選到系統(tǒng)生物學(xué)，正如90年代初一樣，藥物發(fā)現(xiàn)的底層邏輯似乎正在醞釀一場新范式革命?？茖W(xué)史家托馬斯·庫恩在《科學(xué)革命的結(jié)構(gòu)》中認(rèn)為，科學(xué)就是通過不斷地轉(zhuǎn)換范式，打破舊有框架束縛，才取得了進步。

       分，而解之

       自文藝復(fù)興以來，絕大多數(shù)自然科學(xué)在對世界的理解中，都采取了相似的“分而解之”的道路，即還原論。還原論的邏輯根源在于，復(fù)雜事物可以通過將其分成更小、更簡單，因而更易處理的單位來解決。從解剖學(xué)到分子生物學(xué)，生命系統(tǒng)被不斷分解，通過各個部分的功能和聯(lián)系理解生命體和疾病。弗朗西斯·克里克在1966年說，“現(xiàn)代生物學(xué)的終極目的，就是從物理學(xué)和化學(xué)的角度來解釋所有的生命問題”。這句話幾乎概況了此后半個世紀(jì)的生物醫(yī)學(xué)研究。隨著人類基因組草圖完成這一里程碑事件，還原論極其成功的解釋了生命過程的化學(xué)基礎(chǔ)，“DNA-RNA-蛋白-功能”這一生物學(xué)公式如同物理學(xué)中的E=M*C2一樣經(jīng)典。

       20世紀(jì)80年代中期，隨著生化和分子生物學(xué)的積累，以特定蛋白為靶點進行的藥物篩選成為可能。這一時期，絕大多數(shù)疾病被認(rèn)為可以歸咎于某個蛋白功能的改變。基于靶點的藥物篩選的基本邏輯是，首先確定與疾病過程相關(guān)的蛋白分子，假設(shè)干預(yù)這個蛋白可以緩解疾病狀態(tài)，然后篩選找到能專一作用于靶蛋白的化合物。藥學(xué)家無比歡迎這種范式轉(zhuǎn)變，認(rèn)為這是科學(xué)理論驅(qū)動的、更可預(yù)測的模式。而傳統(tǒng)的基于表型篩選或觀察的方法，受到廣泛的批判和質(zhì)疑。90年代初，靶點藥物篩選在工業(yè)界逐漸成為主流，所有人都預(yù)測，藥物發(fā)現(xiàn)高產(chǎn)的春天就要來了。

       藥物發(fā)現(xiàn)的寒冬

       然而，春天未至，危機卻來了。90年代之后的20年中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量從每年50多個十分穩(wěn)健的下降到每年20個左右(參見上一篇神藥丸子的文章)。藥物研發(fā)的生產(chǎn)力危機和靶點藥物篩選幾乎同一時期發(fā)生，雖然后者絕非前者的主因，但要說完全巧合也難以讓人信服。不爭的事實是，二十年的經(jīng)驗表明，通過靶點篩選出的化合物在臨床上失敗風(fēng)險極高、轉(zhuǎn)化率極低?；诎悬c的假設(shè)，即使看起來無比完美，都有很大可能在臨床試驗中被證明和疾病沒那么相關(guān)。篩選出來的化合物，在病人中的藥效幾乎無法預(yù)測。生物學(xué)家和藥學(xué)家都逐漸意識到，還原論的方法大大低估了生物的復(fù)雜性，這條道路的局限和代價逐漸浮出水面。

       黑暗的森林

       生命系統(tǒng)的運轉(zhuǎn)具有明顯的層級性。每個層級中，都有千萬的分子相互作用，產(chǎn)生復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。悉達(dá)多·穆克吉在《基因傳》中說，基因中儲存的信息更像是菜譜，而非藍(lán)圖。菜譜只規(guī)定了做菜每一步的流程，不保證最終的成色和口味。人類基因組包含3萬個基因，卻編碼了近100萬億個人體細(xì)胞，豐富的信息不僅來源于基因和蛋白本身，也來源于動態(tài)的相互作用和環(huán)境的影響。當(dāng)我們沿著還原論的道路，每向下分解一個層級，相互作用的環(huán)境就被撥除;每上升一級，就會有更多的復(fù)雜性。這就是用物理和化學(xué)的方法，理解復(fù)雜生命體的困境，當(dāng)我們用低溫電子顯微鏡對準(zhǔn)每個蛋白結(jié)構(gòu)的時候，整個系統(tǒng)的行為卻變得模糊。

       二十世紀(jì)經(jīng)典的觀點認(rèn)為，單個蛋白異常或基因突變，是造成大多數(shù)表型缺陷的原因，這一觀點似乎過于簡單。隨著一個藥物研發(fā)階段的遞進，從體外到體內(nèi)，動物到人體，候選物逐漸在更高的層級中進行測試，那些不完善的假設(shè)在更復(fù)雜的系統(tǒng)中逐漸被展現(xiàn)，這往往就是臨床試驗失敗的原因。絕大多數(shù)被當(dāng)做靶點的蛋白，都只是復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)中的一個小節(jié)點。而在這個網(wǎng)絡(luò)中，基因冗余和多效性、代償基質(zhì)、信號反饋，無一不會降低靶蛋白被藥物作用造成的影響。正如阿爾茨海默這種退行性疾病，我們對其復(fù)雜性的了解還處在嬰兒階段，不難理解目前全部的靶向藥物在臨床試驗中都沒有表現(xiàn)出對于認(rèn)知行為的改善。

       表型 VS 靶點

       翻開2000年前的藥理學(xué)教科書，“靶點”一詞出現(xiàn)的頻率極低。在分子生物學(xué)時代以前，表型篩選是新藥發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)手段，一般是指在靶點不可知的情況下，通過觀察對系統(tǒng)(細(xì)胞、組織或動物模型)的表型改變來進行藥物篩選。這個時期，大多數(shù)的藥物進入臨床試驗甚至上市后，分子水平作用機理都仍然不完全可知。

       2011年，一篇Nature Review引起了學(xué)界的廣泛討論。文章統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在1999~2008年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的50個first-in-class藥物中，有28個(56%)來自表型篩選，而僅有17個是由靶點篩選發(fā)現(xiàn)的。在一個靶點藥物篩選的關(guān)注和投入占絕對主流的時代，這種結(jié)果太出乎意料。此后，對表型篩選的熱情一定程度上被重燃。很多學(xué)者認(rèn)為，表型篩選更可能減少由于對發(fā)病機制的理解不完全所帶來的偏差，篩選出的化合物具有與疾病的治療更相關(guān)的機理。換言之，表型篩選的價值在于臨床轉(zhuǎn)化成功的可能性更大。

       然而，不久之后的一些文章，又指出這些趨勢的總結(jié)有失偏頗。以表型篩選驅(qū)動的現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，并非靶點和機理完全未知的。對于分子通路、蛋白組學(xué)等的了解，已經(jīng)大大改進了表型篩選的理論基礎(chǔ)和技術(shù)手段。一些表型篩選技術(shù)，實際上介于靶點篩選和表型篩選之間，有學(xué)者將其定義為“機制表型藥物發(fā)現(xiàn)”。仔細(xì)對28個上述來表型篩選的藥物進行分類，僅有2個來源于真正傳統(tǒng)意義的表型篩選，而其他大都來自于“機制-表型藥物發(fā)現(xiàn)”手段。這些新技術(shù)以一種新古典主義的風(fēng)格出現(xiàn)，既充分利用知識和技術(shù)積累，又沒有在還原論的路上一頭走到黑。

       殊途同歸 — 雜泛性、多重藥理學(xué) 與化學(xué)生物學(xué)

       值得注意的是，一個藥物的發(fā)現(xiàn)，源頭上是靶點篩選還是表型篩選并不重要。闡明藥物的體內(nèi)作用機制，才能為精準(zhǔn)醫(yī)療時代的疾病治療提供依據(jù)，為開發(fā)更好的藥物提供方向。

       如同阿司匹林等經(jīng)典的老藥一樣，表型篩選中得到的藥物，一般都同時作用于多個靶點，即具有多重藥理學(xué)。不難理解，在對復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的干預(yù)上，同時作用多個靶蛋白很可能比單一靶點更有效、更低毒、且不容易耐藥。與之相反，在靶點藥物篩選中，對于靶蛋白的專一性是最重要的衡量標(biāo)準(zhǔn)，具有泛雜性的化合物一般是不受待見的“臟藥”。雜泛性被認(rèn)為是化合物的缺點不是沒有理由的，對于非靶蛋白的作用，往往會帶來臨床上不可預(yù)料的**。

       然而，包括腫瘤和神經(jīng)疾病在內(nèi)的復(fù)雜疾病中，不少“臟藥”在臨床試驗中取得了始料未及的成功。例如，很多作用于多個激酶的抑制劑比特異性高的化合物具有更好的治療效果。對于雜泛性和多重藥理學(xué)的接受，使得學(xué)界逐漸轉(zhuǎn)變了對分子靶向藥物作用機制的理解，也讓研發(fā)人員更加辯證的看待所謂的臟藥和脫靶效應(yīng)。同時，觀念的轉(zhuǎn)變使化學(xué)生物學(xué)作為一個新興學(xué)科出現(xiàn)?；瘜W(xué)生物學(xué)徹底突破“一藥一靶”的模式，試圖通過定義一個藥物雜泛性，來尋找一個可能的適應(yīng)癥。

       系統(tǒng)生物學(xué) — 腳下的未來之路

       當(dāng)然，多重藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)并沒有完全沖破還原論的思維，而僅是在“一藥一靶”的思維模式上增加了些許的復(fù)雜性。生物學(xué)家越來越批判完全從物理和化學(xué)角度看待生命體，認(rèn)為生命科學(xué)應(yīng)該擁有屬于自己的底層邏輯。在這一環(huán)境下，系統(tǒng)生物學(xué)應(yīng)運而生，從整體的角度看待生命的功能與疾病的復(fù)雜性。由于人類的思維根本無法掌握這些系統(tǒng)的復(fù)雜性，對生命系統(tǒng)的理解需要借助數(shù)學(xué)模型、大數(shù)據(jù)、以及超大的運算能力。系統(tǒng)生物學(xué)似乎肩負(fù)著重要的使命，為生命科學(xué)和藥物研發(fā)注入新的活力。然而，無論是技術(shù)上的挑戰(zhàn)，還是科學(xué)理念上的障礙，都是令人生畏的。系統(tǒng)生物學(xué)目前還處在蹣跚學(xué)步的階段，尚無法對藥物發(fā)現(xiàn)和醫(yī)學(xué)起到什么實質(zhì)的幫助。

       永遠(yuǎn)在路上

       從靶點藥物篩選到系統(tǒng)生物學(xué)，正如90年代初一樣，藥物發(fā)現(xiàn)的底層邏輯似乎正在醞釀一場新范式革命?？茖W(xué)史家托馬斯·庫恩在《科學(xué)革命的結(jié)構(gòu)》中認(rèn)為，科學(xué)就是通過不斷地轉(zhuǎn)換范式，打破舊有框架束縛，才取得了進步。已確立范式的成熟科學(xué)中，總會有某些無法解決的“反常”。反常不斷積累，就會使已有范式的權(quán)威大打折扣，共識不再能維持。于是，科學(xué)家又開始關(guān)于基本概念的爭論，最終的結(jié)果是產(chǎn)生一個新范式替代原來的舊范式，確立新的共識來終結(jié)這些基本爭論。

       然而，包括系統(tǒng)生物學(xué)在內(nèi)的新興學(xué)科，依然不會是藥物研發(fā)的“終極奧義”，不可能解決藥物發(fā)現(xiàn)中所有謎題。也許就像各種“組學(xué)”一樣，最初曾被寄予過高的期望，再回首不過是進步道路上的又一塊磚，讓我們看到生命奧秘中多一點的風(fēng)景?？茖W(xué)會通過一次次的范式轉(zhuǎn)變，朝向未知領(lǐng)域不斷擴展，也許并未設(shè)定任何目標(biāo)，認(rèn)識的進步卻永無止境。

       是的，希望永遠(yuǎn)在遠(yuǎn)方，我們永遠(yuǎn)在路上。