機器算法和智能手機也能助力藥物研發(fā)取得突破

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作者：瀟瀟雨來源：CPhI制藥在線

2018-01-23

迄今為止，大環(huán)肽類藥物已經(jīng)顯示出了與癌癥、心血管疾病、炎癥和感染疾病作斗爭的潛力。由于機器算法、智能手機和一些跨學科的思想和技術，患者可能很快就會從這些潛在化合物中受益。

華盛頓大學蛋白質(zhì)設計研究所的科研人員已經(jīng)想出了如何應用最初設計的算法來幫助機器從事一項新的工作：藥物研發(fā)。該算法已經(jīng)幫助科研人員發(fā)現(xiàn)了一類被稱為大環(huán)肽化合物分子，其具有非常吸引人的成藥性。

機器的一小步，研發(fā)的一大步

分子生物學家注意到活細胞內(nèi)的許多分子可以被認為是具有樞軸點或自由度的鏈，類似于小型機器人的手臂。這些分子根據(jù)化學規(guī)律彎曲和扭轉(zhuǎn)，肽和它們拉長的蛋白質(zhì)通常必須采用精確的三維結(jié)構(gòu)才能起作用。準確地預測肽和蛋白質(zhì)的復雜形狀，使得我的科學家能夠理解它們是如何工作的。

雖然大多數(shù)肽形成直鏈，但有一類肽稱為大環(huán)肽，整體為環(huán)形，這種形狀提供了與眾不同的藥理學優(yōu)勢。環(huán)狀結(jié)構(gòu)沒有軟鏈靈活，這使得大環(huán)性質(zhì)極其穩(wěn)定。而且由于它們?nèi)狈ψ杂啥?，有些可以抵抗化合物在體內(nèi)的快速降解 - 這是攝取肽類的另一種常見途徑。

大環(huán)類有一個圓形的"主鏈"

如上圖所示：大環(huán)類有一個圓形的"主鏈"（粗線顯示）和許多"側(cè)鏈"（如細線所示）。左圖中的大環(huán)化合物為環(huán)孢菌素，它是從真菌中篩選而來。右圖的化合物是在電腦上設計的結(jié)構(gòu)。

天然的大環(huán)類化合物例如環(huán)孢菌素是迄今為止確定的非常有效的治療藥物之一。它們既有小分子藥物（如阿司匹林）的穩(wěn)定性優(yōu)勢，又有赫賽汀等大分子抗體藥物的特異性。制藥行業(yè)的專家認為，這類藥用化合物雖然目前價值不高，確有很大潛力。

一篇Science文章的主要作者Gaurav Bhardwaj說："自然界中的大環(huán)化合物存在著巨大的多樣性，無論是在細菌、植物還是哺乳動物中，大自然已經(jīng)讓它們進化出屬于自己的特殊功能。"事實上，許多天然的大環(huán)類化合物是毒素。例如，環(huán)孢菌素表現(xiàn)出抗真菌活性，所以在臨床中也可以當做一種強大的免疫抑制劑，使其應用于類風濕性關節(jié)炎的治療或防止移植器官時的排斥作用。

研發(fā)新的大環(huán)類藥物的常見策略涉及將藥學上有利的特征嫁接到本來既安全又穩(wěn)定的天然大環(huán)骨架上。當它起作用時，效果會非常好，但是我們可以放心使用的成藥性優(yōu)秀的化合物結(jié)構(gòu)數(shù)量有限。換句話說，藥物設計者在制造新的大環(huán)藥物時只能獲得少數(shù)幾個起始結(jié)構(gòu)。

為了創(chuàng)造更多可靠的起始結(jié)構(gòu)，他的團隊使用廣義的運動學閉合 - 機器聯(lián)合算法，用來探索大環(huán)化合物可以采用的可能的構(gòu)象或結(jié)構(gòu)。

小手機，大智慧

這就像一把鑰匙，大環(huán)類的確切結(jié)構(gòu)很重要。建立一個理想的構(gòu)象，你可以解鎖一個新的治療方法。

該文章的另一主要作者Vikram Mulligan指出，對現(xiàn)實構(gòu)象進行建模是大環(huán)類化合物設計中最難的部分之一。但是，由于機器人啟發(fā)式算法的效率，團隊能夠以相對較低的計算成本來設計出合理構(gòu)象，目前已經(jīng)接近完成樣本開發(fā)。

實際上，該算法非常有效，以至于大部分工作并不需要超級計算機來進行，就像分子工程領域通常的情況一樣。相反，成千上萬的屬于志愿者的智能手機被聯(lián)網(wǎng)在一起，形成一個分布式計算網(wǎng)格，通過科學的計算分配到各個可管理的設備中。

隨著各種智能手機的參與和機器算法的科學運算，該團隊研究的成果就是設計出了數(shù)百個從未見過的大環(huán)類化合物。當在實驗室中化學合成這些化合物后，測試結(jié)果顯示有九種實際上可采用的結(jié)構(gòu)。換句話說，智能手機能夠精確地渲染分子，科學家現(xiàn)在可以優(yōu)化其具體結(jié)構(gòu)，以產(chǎn)生新的靶向藥物。

研究小組估計，由于算法和機器的參與，可以用作藥物設計起始結(jié)構(gòu)的大環(huán)化合物的數(shù)量已經(jīng)從不到10個增加到超過200個。許多新設計的大環(huán)化合物都含有在生物學中從未見過的化學特性。

參考來源：

1.How robot math and smartphones led researchers to a drug discovery breakthrough

2.Comprehensive computational design of ordered peptide macrocycles. Science, 15 Dec 2017, 358(6369):1461-1466

作者簡介：瀟瀟雨，藥物研發(fā)從業(yè)者，藥劑小碩一枚，專注于藥物調(diào)研、新藥動態(tài)、企業(yè)跟蹤和學術前沿。