2017年FDA批準(zhǔn)了哪些新劑型產(chǎn)品？

       一、概述

       1984年國會通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修訂后 的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505部分為新藥申請?zhí)峁┝巳龡l路徑：

       505(b)(1)：申請包含完整安全性和有效性研究報告

       505(b)(2)：申請包含完整安全性和有效性研究報告，但至少有部分信息來源于非申請者開展或申請者無權(quán)引用的研究。

       505(j) ：申請包含信息證明擬申報藥物與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量、特性和適應(yīng)癥等。

       505(b)(1)和505(b)(2)被稱為新藥申請（NDA），而505(j)則被稱為簡略新藥申請（ANDA）。505(b)(2)申報包括新適應(yīng)癥、新組合、新處方、新劑型等，類似于國內(nèi)化學(xué)注冊新分類的改良型新藥。

       據(jù)湯森路透報道，改良型新藥目前已經(jīng)成為全球新藥研發(fā)的趨勢。以美國為例，從2002年到2015年FDA批準(zhǔn)的新藥類別及數(shù)量來看，在2010年前后發(fā)生了明顯的變化。2010年之前，505(b)(1)占主導(dǎo)，2010年之后，505(b)(2)逐漸呈上升趨勢，并逐漸趕超505(b)(1)，2015年505(b)(2)以46:37的比例超過505(b)(1)。

       二、2017年FDA批準(zhǔn)的新劑型產(chǎn)品

       2017年度，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了29個新劑型的新藥申請（Type 3 - New Dosage Form）。

       三、部分新劑型簡介

       1、Vantrela ER（重酒石酸二氫**酮緩釋片）

       Vantrela ER是由仿制藥巨頭梯瓦（Teva）公司開發(fā)的具有濫用威懾特性的長效阿 片類止痛藥，該藥采用梯瓦專利性的濫用威懾技術(shù)開發(fā)，可防止藥物成分通過3種最常見的途徑濫用：口服、鼻內(nèi)、靜脈注射。

       Vantrela ER適用于疼痛嚴(yán)重到需要日常的、全天候的、長期的阿 片類藥物治療、以及采用其他鎮(zhèn)痛藥無法有效控制疼痛的管理，但該藥不適用于僅在需要時臨時服用。

       梯瓦全球特種藥品部門總裁兼首席執(zhí)行官Rob Koremans表示，該公司深刻理解處方藥濫用風(fēng)險是當(dāng)前醫(yī)療保健專業(yè)人員在治療慢性疼痛方面所面對的重大挑戰(zhàn)。盡管沒有哪種技術(shù)可以完全消除濫用，但該公司開發(fā)的濫用-威懾產(chǎn)品仍是一個重要的進(jìn)步，將為處方醫(yī)師提供重要的選擇，來幫助阻止或減少濫用，同時讓最需要阿 片類治療藥物的患者能夠獲取到所需的鎮(zhèn)痛藥物。

       2、Vyvanse（二甲磺酸賴右苯 丙 胺咀嚼片）

       2017年1月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Shire公司的新劑型Vyvanse咀嚼片（二甲磺酸賴右苯 丙 胺咀嚼片），用于治療注意缺陷多動障礙（ADHD）和中度至重度暴食癥（BED）。

       使用二甲磺酸賴右苯 丙 胺治療，患者最常見的不良反應(yīng)包括：口干，失眠，心率加快，不安，便秘及焦慮。

       2007年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)二甲磺酸賴右苯 丙 胺膠囊（賴氨酸安非他命，希雷（Shire）公司）用于治療6歲及以上兒童的注意力缺陷伴多動障礙。

       2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Vyvanse膠囊用于中度至重度暴食癥（BED）的治療，這是第一種獲FDA批準(zhǔn)的用于治療此類疾病的藥物。該病在美國有250萬左右的患者，是該治療領(lǐng)域的首藥，解決了無藥可治的問題。中國農(nóng)村女性暴食癥發(fā)病率為10萬分之7，城市女性中為10萬分之16.7，而在人口超過10萬的大城市，這一數(shù)字為10萬分之25.5，所以這個藥物非常值得關(guān)注。

       2016年4月14日，Shire公司宣布向FDA提交Vyvanse新替代制劑咀嚼片的新藥申請，該制劑適于吞咽或打開膠囊有困難的患者。Vyvanse膠囊可整粒吞咽或打開將內(nèi)容物混入水，橙汁或酸奶中服用。Vyvanse咀嚼片將為患者提供另一選擇。在美國，Vyvanse膠囊適用于六歲及以上注意力缺陷/多動障礙患者和成人中至重度暴食癥的治療。

       3、XATMEP（甲氨蝶呤口服液）

       Silvergate Pharmaceuticals宣布，2017年4月25日美國FDA批準(zhǔn)XATMEP（甲氨蝶呤）口服溶液上市，這是首個經(jīng)FDA批準(zhǔn)的甲氨蝶呤口服溶液。XATMEP用于治療兒科患者的急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）和多關(guān)節(jié)性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）。

       XATMEP是一種葉酸類似物代謝抑制劑，適用于多關(guān)節(jié)性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）的兒科患者的活躍性疾病管理，他們對全劑量非甾體抗炎藥（NSAID）的一線治療反應(yīng)不足或不耐受；也適用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的兒科患者，作為多期聯(lián)合化療維持方案的一部分。

       XATMEP（甲氨蝶呤）口服溶液的開發(fā)主要是為了滿足上述適應(yīng)癥的需要。它是一種即用型2.5 mg/mL產(chǎn)品，便于藥品劑量的準(zhǔn)確性和易于施用。在此之前，沒有經(jīng)FDA批準(zhǔn)的甲氨蝶呤即用型口服液體制劑可供兒科患者使用。醫(yī)師需要體表面積（BSA）給藥，而患者展示了吞咽不便、不能服用片劑、以及針刺恐懼癥等困難。XATMEP根據(jù)FDA規(guī)定在CGMP下生產(chǎn)。它消除了對針頭注射、粉碎或分裂片劑、將片劑復(fù)合成液體制劑的進(jìn)一步制備需要。

       Silvergate Pharmaceuticals總裁兼首席執(zhí)行官的Frank Segrave先生說：“XATMEP是一項令人激動的產(chǎn)品，它為兒童患者提供了FDA批準(zhǔn)的即用型甲氨蝶呤口服液，再無需針頭、粉碎片劑或混合成液體制劑。作為一家制藥公司，我們繼續(xù)專注于開發(fā)安全有效并且易于施用的兒科藥物。”

       XATMEP是一種透明的黃色至橙色口服溶液，每毫升含有2.5毫克甲氨蝶呤（相當(dāng)于2.74毫克氨甲喋呤鈉/毫升）。 非活性成分包括：純化水，檸檬酸鈉，檸檬酸，對羥基苯甲酸甲酯鈉，對羥基苯甲酸丙酯鈉和三氯蔗糖。含有氫氧化鈉或鹽酸pH調(diào)節(jié)劑。

       4、ZERVIATE（鹽酸西替利嗪滴眼液）

       2017年5月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了抗組胺藥西替利嗪的首個局部眼部制劑（ZERVIATE，鹽酸西替利嗪滴眼液），用于治療與過敏性結(jié)膜炎相關(guān)的眼部瘙癢。

       鹽酸西替利嗪由強生研發(fā)，并于1995年12月8日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Zyrtec，劑型為片劑。

       ZERVIATE（鹽酸西替利嗪滴眼液）由法國公司NICOX研究開發(fā)。ZERVIATE為無菌眼用制劑，規(guī)格為0.24%，每mL含西替利嗪2.40 mg（等同于2.85 mg鹽酸西替利嗪），輔料組成為：苯扎氯銨0.010％（防腐劑）； 甘油；磷酸氫二鈉; EDTA-2Na；聚乙二醇400； 聚山梨酯80；羥丙甲纖維素；鹽酸/氫氧化鈉（調(diào)節(jié)pH）； 和注射用水。 ZERVIATE溶液的pH值約7.0，滲透壓約300mOsm / kg。包裝規(guī)格：5mL/瓶；7.5mL瓶。Zerviate推薦劑量為1滴，每天2次，間隔約8小時。

       5、CaroSpir（螺內(nèi)酯口服懸浮液）

       2017年8月4日，美國FDA最終批準(zhǔn)了CMP Pharma公司的新藥申請CaroSpir（螺內(nèi)酯口服懸浮液，25mg/5mL），這是第一個也是唯一的FDA批準(zhǔn)的利尿劑的口服液體劑型。

       CaroSpir（螺內(nèi)酯口服懸浮液）用于治療NYHAIII-IV型心力衰竭并降低射血分?jǐn)?shù)以增加存活率，管理水腫并減少住院治療心力衰竭的需要，并且通常與其他療法聯(lián)合使用。CaroSpir也被用作治療高血壓的附加治療，降低其他藥物不能充分控制的成年患者的血壓，并作為綜合性心血管風(fēng)險管理的一部分。最后，CaroSpir用于管理成年肝硬化患者的水腫，當(dāng)水腫對液體和鈉限制無反應(yīng)時。

       CMP Pharma公司首席執(zhí)行官Gerald Sakowski說：“CaroSpir將為成年患者，包括吞咽困難或不能吞咽的患者提供方便、有效的液體治療選擇。到目前為止，這些患者經(jīng)常接受由醫(yī)院配制的螺內(nèi)酯液體形式藥物治療，這個復(fù)合液體的給藥不一致，長期以來一直是醫(yī)生的持續(xù)挑戰(zhàn)。”

       6、Mydayis（ 苯 丙 胺單一實體混合鹽緩釋膠囊）

       2017年6月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了英國制藥商Shire的長效藥物Mydayis（ SHP465，苯 丙 胺單一實體混合鹽產(chǎn)品），用于13歲及以上注意缺陷多動障礙（ADHD）患者的治療。Mydayis是一種每日一次的藥物，包含3種不同類型的藥物緩釋珠，該藥不適用于12歲及以下兒童ADHD患者。Shire預(yù)計，將在今年第三季度將Mydayis推向美國市場。

       Shire公司首席執(zhí)行官Flemming Ornskov表示，Mydayis是該公司持續(xù)耕耘ADHD領(lǐng)域20年來的最新創(chuàng)新產(chǎn)品，此次批準(zhǔn)，將為ADHD群體提供一種每日一次的治療選擇：患者每日服用一顆Mydayis膠囊，從服藥后2-4小時開始見效，并且療效持續(xù)時間能長達(dá)16小時。

       7、Lynparza（奧拉帕尼片劑）

       2017年8月17日，美國FDA宣布批準(zhǔn)阿斯利康（AstraZeneca）的Lynparza（olaparib）片劑（規(guī)格100mg和150mg），用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療。這些患者在先前接受鉑類化療后，正處于完全或部分緩解期。

       Lynparza是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑，它可阻斷參與修復(fù)受損DNA的酶。這款藥物適用于高度預(yù)處理的與BRCA基因缺陷相關(guān)的卵巢癌。早在2014年Lynparza膠囊劑（50mg）已被FDA批準(zhǔn)，此次批準(zhǔn)的是新片劑劑型。

       膠囊劑推薦的劑量是400毫克，每天服用兩次?？梢妼τ谝?guī)格只有50mg的膠囊劑而言，患者需要每天服用16粒膠囊。如果增加膠囊劑的規(guī)格，膠囊體積將變理更大，更不利于患者的服用，或許是出于這個問題的考慮，新劑型片劑具有單位制劑的劑量更大，體積更小的優(yōu)勢。

       “醫(yī)生們在Lynparza的使用上已經(jīng)有了快3年的經(jīng)驗。今天我們很高興帶來這一重要藥物的新制劑形式，造福更廣大的婦女群體，”阿斯利康全球醫(yī)藥開發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官Sean Bohen博士說道：“今日的批準(zhǔn)驗證了Lynparza背后10多年的辛勤研究。這款全球首個PARP抑制劑能讓腫瘤學(xué)家在治療選擇上有更大的靈活性?；谧罱c默沙東（MSD）的合作，我們將進(jìn)一步為患者帶來更多治療方案。”

       8、AMANTADINE（金剛烷胺緩釋膠囊）

       2017年8月24日，美國FDA批準(zhǔn)了Adamas Pharmaceuticals的新藥Gocovri（amantadine，金剛烷胺，曾用名ADS-5102）緩釋膠囊，用于治療在接受左旋多巴治療的帕金森病患者的運動障礙。這是FDA批準(zhǔn)的首款、也是唯一一款用于此適應(yīng)癥的藥物。

       Gocovri是一款有潛力改善這一狀況的藥物。它含有高劑量（274 mg）的金剛烷胺，每天睡前服用一次可以提供持續(xù)一天的高水平金剛烷胺，用于治療一天中會出現(xiàn)的運動障礙。

       “Gocovri的獲批是帕金森病治療領(lǐng)域的一個重大進(jìn)展，它是首個獲FDA批準(zhǔn)的用于治療帕金森病患者的運動障礙的藥物，”堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)教授兼堪薩斯大學(xué) 醫(yī)療 系統(tǒng)帕金森病卓越中心主任Rajesh Pahwa博士表示：“值得注意的是，Gocovri是首款在臨床試驗中被證明可以同時減少在服用左旋多巴的帕金森病患者的運動障礙和‘關(guān)閉’期的藥物。運動障礙和OFF時間的治療在帕金森病醫(yī)療管理中仍是未被滿足的需求，Gocovri的獲批是朝這個方向邁出的重要一步。”

       9、ADZENYS ER（安非他命口服懸浮液）

       2017年9月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了 NEOS THERAPS INC公司的新藥ADZENYS ER（安非他命口服懸浮液）上市，這是一種新劑型。

       ADZENYS ER是一種延長釋放的口服懸浮液，含有大約相等量的立即釋放和延遲釋放的安非他命。ADZENYS ER用于治療6周歲以下注意力缺陷多動障礙（ADHD）患者。

       ADZENYS ER還含有以下非活性成分：純水，山梨醇，丙二醇，黃原膠，天然橙香料，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚苯乙烯磺酸鈉，植物油，檸檬酸三乙酯，對羥基苯甲酸甲酯，檸檬酸，三氯蔗糖，對羥基苯甲酸丙酯， 橙色（FD＆C Yellow No.6）和聚乙二醇。

       ADZENYS ER的濃度為每毫升含安非他命1.25毫克，為淺橙色供應(yīng)至金黃色，粘稠，不透明的懸浮液，瓶裝，450毫升/瓶裝。

       Neos Therapeutics（NEOS THERAPS INC）公司專注于開發(fā)延長釋放藥物遞送技術(shù)平臺（如下圖）和創(chuàng)新的延長釋放產(chǎn)品。 其現(xiàn)有技術(shù)能夠開發(fā)延長釋放藥物的ODT或延長藥物釋放的口服懸浮液配方。

       10、Bydureon BCise（艾塞那肽緩釋注射劑）

       2017 年 10 月 23 日，阿斯利康已經(jīng)宣布美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)了 Bydureon BCise(延長釋放) 注射劑，這是新劑型 Bydureon 的改進(jìn)劑型，為每周一次，單次劑量自動注射，用于 2 型糖尿病成人患者使用一個或多個口服藥物且控制飲食和鍛煉后仍無法控制血糖，幫助其改善血糖控制。

       與其他類胰高血糖素多肽 - 1(glp - 1) 受體激動劑不同的是，Bydureon BCise 有一個獨特的、持續(xù)釋放的微球傳遞系統(tǒng)，能夠持續(xù)提供有效成分，幫助患者達(dá)到并保持穩(wěn)定狀態(tài)。這個創(chuàng)新劑型的 Bydureon BCise 裝置被證明可以降低血糖水平，同時對減肥有幫助。

       11、VARUBI（羅拉匹坦注射劑）

       Varubi（Rolapitant）由Tesaro公司開發(fā)，是一種NK-1(神經(jīng)激肽-1)受體拮抗劑，該藥有兩種劑型，口服劑型于2015年 9月1日獲得FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合其他止吐劑用于預(yù)防與致吐性癌癥化療（包括但不限于高度致吐性癌癥化療HEC）初次或多次治療相關(guān)的遲發(fā)性惡心及嘔吐。注射劑型于2017年10月25日獲得FDA批準(zhǔn)，規(guī)格為1.8MG/ML，新劑型上市給嘔吐嚴(yán)重不能吞服片劑的患者提供了更好的選擇。

       12、PREXXARTAN（纈沙坦口服液）

       2017年10月30日，CARMEL BIOSCIENCES公司的PREXXARTAN（纈沙坦口服液，規(guī)格為4mg/ml）已獲得美國食品和藥物管理局（“FDA”）的暫時批準(zhǔn)；在2017年12月19日轉(zhuǎn)為了最終批準(zhǔn)。

       2017年10月31日，Medicure Inc.制藥公司宣布，通過其子公司Medicure International Inc 已經(jīng)獲得在美國及其領(lǐng)土內(nèi)銷售和銷售PREXXARTAN?（纈沙坦）口服溶液的獨家許可——獲得卡梅爾生物科學(xué)有限公司（“卡梅爾”）七年的授權(quán)，并可延長期限。Medicure預(yù)估于2018年第一季度正式推出PREXXARTAN。

       Medicure已預(yù)付款了10萬美元的許可權(quán)費用，并在FDA的最終批準(zhǔn)后支付額外的40萬美元。 卡梅爾公司還將從PREXXARTAN?的凈收入中收取版稅和里程碑費用。

       13、Cinvanti (aprepitant) injectable emulsion（阿瑞吡坦注射乳劑）

       2017年11月10日，位于美國圣地亞哥的Heron Therapeutics公司宣布：美國FDA批準(zhǔn)了其新藥CINVANTI（aprepitant）注射式乳劑上市，在接受高度致吐性癌癥化療的患者中預(yù)防和治療相關(guān)的惡心和嘔吐。癌癥患者往往因為難以承受化療的副作用而放棄治療，或影響治療效果，此款抗嘔吐藥的獲批，真真是為正在或準(zhǔn)備化療的癌癥患者帶來福音，癌癥患者再也不用抱著盆痛苦的嘔吐。

       CINVANTI是一款底物P/神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑，也是唯一一款用于該適應(yīng)癥的無聚山梨醇酯80靜脈注射型配方。在兩項關(guān)鍵的隨機、交叉的生物等效性試驗中，研究人員確定了CINVANTI的療效。

       14、TEKTURNA（阿利吉侖口服丸劑）

       2017年11月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了NODEN PHAR MA公司的TEKTURNA（阿利吉侖口服丸劑）上市。

       阿利吉侖為第二代腎素抑制劑，是新一代非肽類腎素阻滯藥，能在第一環(huán)節(jié)阻斷RAS系統(tǒng)，降低腎素活性，減少AngII和醛固酮的生成，不影響緩激肽和前列腺素的代謝，起到降血壓和治療心血管疾病的作用。其片劑劑型已經(jīng)于2007年被批準(zhǔn)。

       這次批準(zhǔn)的是阿利吉侖人新劑型口服丸劑， 每個藥丸含有3.125mg阿利吉侖，相當(dāng)于3.45mg阿利吉侖半富馬酸鹽，每37.5mg口服藥丸的劑量相當(dāng)于41.44mg阿利吉侖半富馬酸鹽。37.5mg藥丸被裝在一個羥丙甲纖維素膠囊殼中，羥丙甲纖維素膠囊殼不參與給藥，只作為容器，服用時把藥丸倒出，且不可以嚼碎藥丸。

       15、Sublocade（丁 丙 諾 啡 緩釋注射液）

       2017年11月30日，（FDA）已經(jīng)授予了Indivior公司旗下Suboxone每月注射版本的銷售權(quán)利，這無疑為該公司在阿 片成癮市場上的表現(xiàn)有很大的幫助。

       這種藥物將以商品名Sublocade（RBP-6000）銷售，是一種每月注射的丁 丙 諾 啡 ，其中含有溫和的阿 片類藥物，以幫助吸毒者逐漸戒除阿 片類藥物。該藥物旨在作為治療計劃（包括咨詢和社會心理支持）的一部分。

       美國FDA局長Scott Gottlieb醫(yī)學(xué)博士表示：“每個尋求阿 片類藥物障礙治療的人都應(yīng)該有機會獲得最適合臨床需求的治療方法，并結(jié)合咨詢和社會心理支持，作為綜合康復(fù)計劃的一部分。作為我們正在進(jìn)行的支持阿 片類藥物成癮患者治療工作的一部分。FDA計劃發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)意見，以加速開發(fā)新的阿 片藥物成癮治療方案。我們將繼續(xù)努力推動和批準(zhǔn)更廣泛使用的、安全有效的療法來治療成癮癥狀。”

       16、LONHALA MAGNAIR（格隆溴銨吸入溶液）

       2017年12月5日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)格隆溴銨吸入溶液（25微克，兩次/天）（Lonhala Magnair，Sunovion Pharmaceuticals），也稱SUN-101 /eFlow?，用于維持治療慢性阻塞性肺病（COPD）成人氣流阻塞，包括慢性支氣管炎和/或肺氣腫。

       Lonhala Magnair 是FDA批準(zhǔn)用于治療COPD的第一種霧化長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）。 Sunovion在新聞稿中表示，這是PARI Pharma GmbH開發(fā)的Magnair eFlow技術(shù)系統(tǒng)被首次使用。

       該公司表示：“這項技術(shù)是一種幾乎無聲的，便攜式的封閉系統(tǒng)霧化器，設(shè)計用于在兩到三分鐘內(nèi)遞送藥物，并允許人們在使用該設(shè)備時正常呼吸。