Scripps研究所的獨行者促使制藥界巨頭投資靶向RNA的小分子藥物

       近年來生物類抗體藥進入市場的黃金時期，EvaluatePhrama評估2018年預(yù)估銷售TOP10藥物榜單中我們發(fā)現(xiàn)，以艾伯維公司修美樂為首的抗體藥物占據(jù)前十的銷售額排名的八席。

       數(shù)據(jù)來源于EvaluatePhrama

       一時之間全球媒體和資本投資機構(gòu)都高度關(guān)注生物抗體領(lǐng)域為人類健康帶來革命性進步，抗體藥物可以比小分子藥物更有可能的治療好目前醫(yī)學(xué)史上的疑難雜癥。

       北卡大學(xué)專注于RNA領(lǐng)域研究的Kevin M Weeks教授卻談道："民眾、媒體與資本都認為人類健康的未來在于基因生物技術(shù)，近年大量的熱錢涌入了基因生物領(lǐng)域。但事實上這只是人類踏入基因技術(shù)的一小步，在我一直從事的RNA研究領(lǐng)域中，我們發(fā)現(xiàn)有很多小分子藥物也可以參與到了調(diào)節(jié)人類細胞的過程中。"

       RNA領(lǐng)域研究的回顧

       事實上20世紀90年代到21世紀初全球的研發(fā)團隊進行過不少的病毒RNA與小分子藥物之間相互作用的研究，但是大多數(shù)項目都因投資金額與回報不成比例或大型制藥公司的研究重點的改變而夭折。

       Kevin M Week教授回憶道："要知道在那個年代，RNA領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究本質(zhì)上是一個非?？膳碌哪繕耍敃r所有的投資人并不知道何時可以看到回報，何時是這類項目的終點。"

       "很多早期的研究項目小分子化合物都是在非常簡化與優(yōu)化后的條件下進行測試的。一旦進入了類人類的仿生系統(tǒng)時，它們就不能如預(yù)期設(shè)定的那樣很好的工作，這消耗了絕大多數(shù)投資者的熱情。"

       聯(lián)合創(chuàng)立了一家現(xiàn)已解散的公司Ribo Targets的創(chuàng)始人之一Garbriele Varani教授也談道："實際上我們公司當初的研究發(fā)現(xiàn)，能找到與RNA結(jié)合的藥物分子并不難，難點在于找到特定點位與結(jié)構(gòu)松散的RNA結(jié)合的藥物分子。"

       目前Garbriele Varani教授在公司的解散后又重新回到了華盛頓大學(xué)進行蛋白與RNA相互作用相關(guān)的基礎(chǔ)研究。

       "RNA帶著強烈的負電荷，這意味著帶正電荷的藥物分子會一次性粘附多個RNA，這種不分青紅皂白的結(jié)合方式往往帶來災(zāi)難性的副作用和**，已知的氨基糖苷類抗生素便是如此，以至于我們只能把這些結(jié)合體歸類為（混雜的分子）"。Garbriele Varani教授談道"所以調(diào)節(jié)病毒RNA為靶標創(chuàng)造藥物尚且困難，對以人體RNA為靶標這將是一個挑戰(zhàn)性更高的課題。"

       上圖為：默克公司保留的核糖核酸化合物與細菌核黃素核糖RNA結(jié)合的模型

       但美國殿堂級的Scripps研究所里有一位牛人不這么想，這位"獨行者"是Matthew Disney教授。他已經(jīng)從事小分子藥物靶向人類RNA領(lǐng)域的研究長達12年，直至今日Disney教授終于在次鄰域的黑暗中撥開了一縷陽光。

       自帶"唇印"的"獨行者"Matthew Disney教授 照片來源于Scripps研究所主頁

       在美國化工協(xié)會的采訪中Matthew Disney教授談道："我這12年來都是在痛苦與沉默中度過的，學(xué)術(shù)同行們都知道我的學(xué)術(shù)課題風(fēng)險性太大，我大多數(shù)的工作內(nèi)容都是在進行各種包括對于自身所學(xué)的懷疑，我知道有同行對我的言論幾乎不屑一顧。

       （這也是作者為何將Disney教授稱呼為"獨行者"的原因）

       艱難的時光中聯(lián)邦政府甚至不愿意繼續(xù)為我的這些項目提供科研資金，業(yè)界的朋友們都說根本沒有足夠的數(shù)據(jù)以及理論支持我可以完成靶向人類RNA的小分子藥物的設(shè)計。"

       "但我的研究數(shù)據(jù)告訴我，人們?nèi)粘７玫拿恳粋€藥片都是為了改變蛋白的活性。這是因為這些蛋白通常在細胞中扮演著信使或構(gòu)建者的角色。為了達到目的，蛋白在復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)中使用'靶點口袋'來構(gòu)建或分解分子。而藥物設(shè)計者通過創(chuàng)造適合內(nèi)部的小分子藥物來阻斷或調(diào)節(jié)蛋白活性達到成藥目的。"

       "另一方面，RNA是制造蛋白的指令集，在教科書插圖中RNA由四個核苷酸構(gòu)建成，因此它們看上去更類似于一個由20個氨基酸組成的蛋白。這樣的難度使得20世紀時的科研人員認為，設(shè)計一個能選擇性單一結(jié)合在某個RNA位點的靶向小分子藥物是天方夜譚。而且'這貨'還在不停的擺動跳舞當時的儀器設(shè)備很難清晰的解析清楚它的結(jié)構(gòu)。"

       Matthew Disney教授聳了聳肩："過去我花了十年時間試圖馴服這個'家伙'。

       是的！我凌晨2點沖進實驗室，沉迷于此超過了生活，對于我來講這個領(lǐng)域出滿了不確定性和刺激。

       （筆者注：在翻譯這段采訪時，筆者深深感觸到，這項領(lǐng)域的研究對迪斯尼教授來講堪比王者農(nóng)藥啊。。）

       "為什么我們有了基因剪切技術(shù)后我們還需要回到小分子藥物設(shè)計？"Matthew Disney教授自問自答說："基因剪切是近年來有革命性突破的逆向技術(shù)，利用可以敲斷DNA或RNA鏈來治療疾病，雖然已經(jīng)衍生了幾類藥物進入市場，但是**和大分子藥物遞送方式難題一直限制了它們的應(yīng)用。這使得我更渴望能回到使用小分子藥物繞過這些問題。"

       "另一部分給予我的外在刺激是，迄今為止人類發(fā)現(xiàn)的2萬種蛋白序列中，只有15%可以用小分子藥物治療，但這些氨基酸序列的構(gòu)建都是由RNA中的mRNA（信使RNA）起到作用，所以靶向mRNA修改氨基酸的構(gòu)建便使得我們可以治療剩余85%的疾病。"

       "同行們都覺得我在做不可思議的事情，但我更傾向于自己在一場德州 撲 克 比賽中手握大牌。一旦我們攻克出一個方法，我們將創(chuàng)新出一大類靶點藥物，特別對于罕見的遺傳病與目前一些無能為力的癌癥種類。目前隨著技術(shù)的突破對RNA動態(tài)結(jié)構(gòu)的深入了解，以及慢性病相關(guān)的RNA被不斷的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)有十多家制藥與生物公司被重新拉回了這項事業(yè)中。"

       樂觀的Kevin M Week教授就是被吸引的學(xué)者之一，他覺得："即使編碼蛋白在RNA中只占有1-2%，這些可'**'部分也會由巨大的機會。"

       但2000年時，為Anadys 制藥公司提供病毒RNA研究合作的加州大學(xué)圣地亞哥分校的RNA結(jié)構(gòu)學(xué)家Thomas Hermann教授卻對此不樂觀："以我之前的工作經(jīng)驗看，RNA的靶標太復(fù)雜了，猶如在一堆黃鐵礦之中要挑選金子，這項工作是很難的。"

       筆者注：黃鐵礦是一種鐵的二硫化合物很容易被認為是黃金

       圖片來自：百度百科

       但是無論如何靶向RNA小分子的"淘金熱"已經(jīng)開始了，下述十幾家公司中不乏制藥界巨頭的身影，百健，諾華，默克以及輝瑞紛紛在這一鄰域進行投資或計劃進入該領(lǐng)域。

       見下表：

       Matthew Disney教授談道："尋找到人體內(nèi)任何RNA靶標的設(shè)想是大膽的，但我希望在敏感的RNA靶點上建立方法學(xué)模型，最終使其成為藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)藥物的成熟模式。"

       筆者補充：任何熟悉這個領(lǐng)域的理性人都能意識到，這個領(lǐng)域成功的故事不多，尋找了一下文獻庫，僅有少數(shù)案例出現(xiàn)。

       它們分別是：

       1、氨基糖苷類的抗生素與RNA的"混合分子"被發(fā)現(xiàn)。

       2、由默克的藥物學(xué)家Terry Roemer和其同事一起發(fā)現(xiàn)的名為Ribocil的可抑制病毒非編碼RNA的抗生素結(jié)構(gòu)，在2015年10月這類新型抗生素結(jié)構(gòu)被報道在《自然》雜志的封面頁，堪稱15年抗生素領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)之一，但由于抗生素本身抗性未能繼續(xù)進一步成藥。

       3、諾華公司在15年開發(fā)的針對脊髓性肌萎縮癥的藥物Branaplam，Branaplam通過復(fù)雜的作用機制使得mRNA再造來治療脊髓型機萎縮癥。

       4、由新銳Arrakis Therapeutics公司發(fā)布RNA未公開靶點的藥物三路連接RNA后的復(fù)合物模型

       5、Ribometrix公司發(fā)布了一個未公開小分子結(jié)構(gòu)與RNA靶點結(jié)合的模型

       在美國化學(xué)雜志對北卡大學(xué)的Kevin M Week教授采訪中談到Matthew Disney教授，他給予了高度的評價："許多研究院應(yīng)該感謝Matthew Disney教授十年如一日的堅持，他使得這一研究領(lǐng)域復(fù)興，他慢慢的讓人們重新相信尋找小分子藥物靶向RNA的設(shè)計是合理的，十幾年以來他幾乎單槍匹馬的'活著'。"

       "現(xiàn)在大型制藥公司都為此領(lǐng)域投入資源，所以這并不是行業(yè)內(nèi)的一種時尚，這是腳踏實地的項目。"采訪中RNA Medicines Co公司的CEO Johan Pontin說道。

       筆者評：

       業(yè)界越來越多的公司開始考慮回到開發(fā)靶向RNA小分子藥物領(lǐng)域，目前進入該領(lǐng)域的A輪風(fēng)頭資金已經(jīng)達到5500萬美元，因Matthew Disney教授的推動，他們正在重新回到考慮在松散的RNA架構(gòu)上設(shè)計特異性靶向分子。

       現(xiàn)在Matthew Disney教授正在建立治療擴展性重復(fù)疾病治療方案，他的實驗室已經(jīng)完成了靶向強直性營養(yǎng)肌不良癥RNA的小分子藥物，通過阻止RNA中其不斷重復(fù)的CUG堿基突變來治療該疾病。同時他還致力于發(fā)現(xiàn)RNA特異性結(jié)合化合物的工具以及方法學(xué)的建立。

       Matthew Disney教授說道："我們最終希望完成這一方法學(xué)和工具，讓它可以使我們快速鑒定出對特異性RNA結(jié)構(gòu)有親和性的化合物。"

       相關(guān)圖片資料鏈接：

       美國化工協(xié)會 Cover Story：Volume 95 Issue 47 > 《The RNA drug hunters》

       EvaluatePhrama公司預(yù)測報告《EP Vantage 2018 Preview》

       Ribocil：http://www.natureasia.com/zh-cn/nature/highlights/69082/

       Branaplam：Nat. Chem. Biol. 2015, DOI: 10.1038/nchembio.1837

       Matthew Disney教授的研究工作：Nat. Chem. Biol. 2016, DOI: 10.1038/nchembio.2251

         作者簡介：陳斌，復(fù)旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評價》。