英國(guó)制藥商夏爾（Shire）近日宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已授予實(shí)驗(yàn)性抗病毒 藥物maribavir（SHP620）治療移植患者巨細(xì)胞病毒（CMV）感染的突破性藥物資格（BTD）。maribavir屬于名為苯并咪唑核苷的一類藥物，該藥是一種口服可生物利用的抗病毒療法，目前正處于III期臨床開(kāi)發(fā)，評(píng)估在伴有CMV感染且對(duì)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的CMV治療藥物耐藥或難治的造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植受者中的治療潛力。
maribavir靶向抑制CMV的UL97蛋白激酶，從而潛在影響CMV復(fù)制的幾個(gè)關(guān)鍵過(guò)程，包括病毒DNA復(fù)制、病毒基因表達(dá)、衣殼化以及成熟衣殼從受感染細(xì)胞的細(xì)胞核中逃逸。此前，在美國(guó)和歐盟，maribavir均已被授予用于高?；颊呷后w治療臨床嚴(yán)重CMV病毒血癥以及用于免疫受損患者治療CMV疾病的孤兒藥地位。
Shire研發(fā)全球主管Andreas Busch表示，maribavir有望解決對(duì)當(dāng)前可用抗病毒療法產(chǎn)生耐藥或難治的移植患者群體中存在的關(guān)鍵醫(yī)療需求。此次FDA授予maribavir BTD，標(biāo)志著該藥臨床開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要里程碑。
BTD是FDA在2012年創(chuàng)建的一個(gè)新藥評(píng)審?fù)ǖ?，旨在加快開(kāi)發(fā)及審查用于治療嚴(yán)重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據(jù)表明該藥與現(xiàn)有治療藥物相比能夠?qū)嵸|(zhì)性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時(shí)能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。
CMV是β皰疹病毒亞科的DNA病毒，具有高度的種屬特異性，人類是人巨細(xì)胞病毒（HCMV）的唯一宿主。CMV是一種常見(jiàn)的病毒，可感染所有年齡段的人群。在美國(guó)，到40歲時(shí)，有超過(guò)半數(shù)的成年人已經(jīng)感染CMV，大多數(shù)沒(méi)有相關(guān)癥狀和體征。然而，在免疫力低下（包括器官或干細(xì)胞移植受者）的人群中，CMV感染是一種嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥，可導(dǎo)致組織侵入性疾病，并最終致命。其感染的特征是發(fā)熱、白細(xì)胞減少和血小板減少，同時(shí)伴有或不伴有器官功能障礙。在高危移植受者中，目前采取2種主要的策略用于預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染：（1）用抗CMV藥物進(jìn)行預(yù)防性治療，（2）監(jiān)測(cè)并先發(fā)治療，又稱搶先治療?，F(xiàn)有的抗病毒療法可用于治療CMV，但這些療法可能因副作用和/或耐藥性而應(yīng)用受限。
此次BTD是基于2項(xiàng)II期臨床研究的數(shù)據(jù)。其中一項(xiàng)研究在120例接受造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植的12歲及以上移植受者中開(kāi)展，這些患者存在CMV感染（血漿中病毒DNA≥1000拷貝/毫升）且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物纈更昔洛韋（valganciclovir）/更昔洛韋（ganciclovir）或膦甲酸（foscarnet）耐藥或難治。研究中，患者隨機(jī)分配至3種劑量maribavir（400mg，800mg，1200mg，每日口服2次）治療24周。主要療效終點(diǎn)是治療6周內(nèi)確認(rèn)無(wú)法檢出血漿CMV DNA的患者比例，主要安全性分析集中于治療相關(guān)不良事件發(fā)生率。
研究結(jié)果顯示，有67%（n=80/120）的患者達(dá)到了主要療效終點(diǎn)（95%CI:57-75）。具體而言，400mg、800mg、1200mg劑量maribavir治療組實(shí)現(xiàn)主要療效終點(diǎn)的患者比例分別為70%（95%CI:53-83）、63（95%CI:46-77）、67%（95%CI:51-81）。研究中，有30例發(fā)生CMV感染復(fù)發(fā)，400mg、800mg、1200mg劑量maribavir治療組中分別發(fā)生了7例、11例、12例。
安全性方面，最常見(jiàn)的不良事件（AE）為味覺(jué)障礙（Dysgeusia），在所有患者中的發(fā)生率為64%，其中400mg、800mg、1200mg劑量maribavir治療組中發(fā)生率分別為60%、63%、73%。在所有劑量組中，其他的治療過(guò)程中發(fā)生的AE（發(fā)生率≥20%）包括惡心、嘔吐、CMV感染、腹瀉、疲勞、貧血。在10%的患者中發(fā)生了免疫抑制藥物水平增加。該研究中，27%的患者死于任何AE，其中一例（多器官衰竭）被認(rèn)為可能與研究藥物有關(guān)。
默沙東Prevymis：過(guò)去15年來(lái)批準(zhǔn)治療CMV感染的首個(gè)新藥
2017年11月，默沙東研發(fā)的一款抗病毒 藥物Prevymis（letermovir）片劑和靜脈制劑獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于CMV血清學(xué)陽(yáng)性的異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）成人受者（R+），預(yù)防CMV感染。此次批準(zhǔn)使Prevymis成為美國(guó)市場(chǎng)在過(guò)去15年來(lái)批準(zhǔn)用于治療CMV感染的首個(gè)新藥。
與maribavir不同，letermovir屬于一類新的非核苷類CMV抑制劑（3,4-二氫喹唑啉），通過(guò)靶向CMV病毒終止酶（terminase）復(fù)合物抑制病毒的復(fù)制。在美國(guó)和歐盟，letermovir之前均被授予了用于高危群體預(yù)防CMV感染的孤兒藥地位。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）
文章參考來(lái)源：Shire Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Maribavir, an Investigational Treatment for Cytomegalovirus (CMV) Infection in Transplant Patients
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