近日，基石藥業(yè)（蘇州）有限公司（簡(jiǎn)稱“基石藥業(yè)”）在海外連續(xù)提交了三個(gè)其自主研發(fā)的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，分別是新型抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）全人源單克隆抗體CS1002、程序性死亡受體1（PD-1）抗體CS1003以及絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)小分子抑制劑CS3006。
CS1002是由基石藥業(yè)獨(dú)立開發(fā)的以CTLA-4為靶點(diǎn)的一種全人源免疫球蛋白IgG1單克隆抗體。前期研究結(jié)果已經(jīng)表明，CS1002具有高度的選擇性、特異性，以及較強(qiáng)的親和力，有望為廣大癌癥患者提供一種新的治療選擇。未來在CS1002臨床研究中，在對(duì)其進(jìn)行單藥臨床研究的基礎(chǔ)上，將主要開展與其他候選新藥聯(lián)合用藥的臨床研究。
細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）又稱CD152，是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)。CTLA-4可通過與其配體B7.1和B7.2分子結(jié)合后抑制T細(xì)胞激活，使腫瘤細(xì)胞免受T淋巴細(xì)胞攻擊。因此，阻斷CTLA-4的免疫效應(yīng)可刺激免疫細(xì)胞大量增殖，從而誘導(dǎo)或增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。CTLA-4為包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病的免疫治療提供了新方法。
目前，百時(shí)美施貴寶（BMS）的Yervoy（Ipilimumab）是全球范圍內(nèi)唯一一款上市的CTLA-4抑制劑，Yervoy尚未在中國(guó)上市。已獲得的生物活性功能檢測(cè)結(jié)果表明，CS1002對(duì)人CTLA-4具有較強(qiáng)的親和力，效果與Yervoy相當(dāng)。
CS1003是通過雜交瘤技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的一種針對(duì)PD-1的全長(zhǎng)、全人源化免疫球蛋白G4 (IgG4)單克隆抗體，公司擁有該分子的全球開發(fā)權(quán)利。已有的研究結(jié)果表明，CS1003在體內(nèi)試驗(yàn)中表現(xiàn)出了良好的耐受性和有效性。在獲得澳大利亞Scientia臨床研究中心（Scientia Clinical Research）所屬中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)后，公司將在實(shí)體瘤患者中開展I期臨床研究。
基石藥業(yè)科學(xué)事務(wù)高級(jí)副總裁王辛中博士表示：“CS1003除了具有高親和力及特異性之外，還識(shí)別鼠的PD-1。這個(gè)特點(diǎn)將極大加強(qiáng)公司臨床前研究，尤其是拓寬利用腫瘤鼠模型組合用藥的試驗(yàn)研究，加速以PD-1為主干與靶向藥物及其他腫瘤免疫藥物組合藥效評(píng)估，快速開發(fā)新的更加有效的臨床治療方案，早日惠及患者。”
PD-1全稱為細(xì)胞程序性死亡受體1，是一種主要表達(dá)在T細(xì)胞上的抑制性受體，在正常生理情形下，PD-1會(huì)通過與程序性死亡配體1或配體2（PD-L1 / PD-L2）結(jié)合抑制T細(xì)胞的活化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而起到保護(hù)機(jī)體免受自身免疫系統(tǒng)攻擊的作用。然而，研究發(fā)現(xiàn)，在人類的多種實(shí)體瘤以及一些血液惡性腫瘤細(xì)胞表面上也有大量表達(dá)的PD-L1分子，腫瘤細(xì)胞可以通過這些PD-L1分子與T細(xì)胞上的PD-1的結(jié)合成功逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。PD-1 / PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑類的抗癌藥物可以阻斷這種“腫瘤免疫逃逸機(jī)制”，恢復(fù)患者機(jī)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)功能。
▲PD-1 / PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑類的抗癌藥物可以阻斷這種“腫瘤免疫逃逸機(jī)制”，恢復(fù)患者機(jī)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)功能。（圖片來源：Nature官方網(wǎng)站）
目前，全球范圍共有兩款獲批的IgG4型PD-1單抗，分別是百時(shí)美施貴寶的Opdivo（nivolumab）和默沙東（MSD）的Keytruda（pembrolizumab）。不過，與大多數(shù)只能識(shí)別人源PD-1的抗體相比，基石藥業(yè)開發(fā)的CS1003抗體可以同時(shí)識(shí)別人源和鼠源的PD-1，在同源小鼠腫瘤模型的有效性測(cè)試中有很大的優(yōu)勢(shì)。
CS3006是由基石藥業(yè)獨(dú)立開發(fā)的一種具有高度選擇性的MEK 1/2抑制劑，可通過與RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路中的MEK靶點(diǎn)結(jié)合來抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。前期研究已經(jīng)顯示，CS3006具有良好的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)特性，并在動(dòng)物腫瘤模型證實(shí)與抗PD-1抗體藥物具有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥有望提高腫瘤患者治療的有效率，在更為廣泛的癌種中起到治療作用。
基石藥業(yè)首席醫(yī)學(xué)官楊建新博士表示：“已有同類藥物在臨床試驗(yàn)中證實(shí)，MEK抑制劑和免疫治療的聯(lián)用在某些對(duì)免疫治療沒有明顯療效的適應(yīng)癥上獲得了突破性的進(jìn)展。CS3006作為特異性的MEK抑制劑，不僅可以與公司已有的腫瘤免疫骨架產(chǎn)品相聯(lián)合，還可以與公司產(chǎn)品管線中的其他靶向藥物相聯(lián)合，開發(fā)出對(duì)多個(gè)癌種更加有效的聯(lián)合治療方案。”
Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，該通路存在于大多數(shù)細(xì)胞中，且與多種細(xì)胞功能相關(guān)，可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡等多種生理過程。絲裂原活化蛋白激酶激酶MEK1/2屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它可激活ERK，是Ras與Raf的下游應(yīng)答因子。通過抑制MEK的活性可以影響腫瘤的生存、增殖與分化。
目前，國(guó)際上已上市的MEK抑制劑有諾華（Novartis）的曲美替尼（trametinib）和羅氏（Roche）的Cotellic（cobimetinib）。其中，曲美替尼于2013年在美國(guó)獲批上市，適應(yīng)癥為單藥治療BRAF V600E或 V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤；于2014年獲得另一新適應(yīng)癥，為與達(dá)拉菲尼聯(lián)合用于BRAF V600E或 V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤；于2017年再次獲得適應(yīng)癥擴(kuò)大，為與達(dá)拉菲尼聯(lián)合用于BRAF V600E突變的非小細(xì)胞肺癌。Cotellic于2015年在美國(guó)獲批上市，適應(yīng)癥為vemurafenib聯(lián)合用于BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤。前期研究已表明，基石藥業(yè)的CS3006在腫瘤細(xì)胞系中顯示出了與曲美替尼相當(dāng)?shù)腗EK1/2激酶抑制活性，以及比曲美替尼更有效的抗細(xì)胞增殖活性。
▲基石藥業(yè)首席執(zhí)行官江寧軍博士
“公司成立至今，在短短的18個(gè)月時(shí)間內(nèi)，我們不僅成功將我們的PD-L1單抗CS1001在中國(guó)推進(jìn)到了I期臨床階段，而且還在全球研發(fā)戰(zhàn)略布局上邁出了重要的步伐。”基石藥業(yè)首席執(zhí)行官江寧軍博士表示：“2017年12月，我們已經(jīng)順利完成三個(gè)候選新藥國(guó)際臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，這將進(jìn)一步豐富公司未來在免疫聯(lián)合治療方面的臨床研究策略，加速推動(dòng)一批腫瘤創(chuàng)新藥物及治療方案早日成功上市，滿足廣大病患的醫(yī)療需求。”
參考資料：
[1] 基石藥業(yè)首次在澳大利亞提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)
[2] 基石藥業(yè)在澳大利亞提交PD-1單抗CS1003臨床試驗(yàn)申請(qǐng)
[3] 再報(bào)佳音！基石藥業(yè)第四個(gè)抗腫瘤新藥CTLA-4單抗(CS1002)提交全球臨床試驗(yàn)申請(qǐng)
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