對很多患者來說，一些藥物有可能終止嚴重癥狀進展或是挽救生命，早一天用上就早一天有可能獲得生命的希望。 “我們這個群體對‘同情用藥’關注已久，也有病友曾嘗試到海外獲取‘同情用藥’”,罕見病發(fā)展中心創(chuàng)始人黃如方介紹。2017年8月，該中心曾組織了一個包括病友和醫(yī)護人員、企業(yè)代表的小型研討會，介紹了“同情用藥”制度。“當時我們認為在中國實現‘同情用藥’還不太容易，沒想在4個月后就看到了希望。”
2017年12月20日， 國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法》(征求意見稿)(以下簡稱《征求意見稿》)，擬允許在一些特定情況下，給急需的患者在開展臨床試驗的機構內使用尚未得到批準上市的藥物。這被業(yè)內人士視作建立中國版“同情用藥”制度的信號。
多點出擊控風險
對“同情用藥”也不乏擔心的聲音：未經批準上市的藥物直接給到患者，要“冷思考”，要“且行且珍重”。事實上，“同情用藥”制度在國際上踐行多年，已經積累了相當豐富的經驗。在方恩(天津)醫(yī)藥發(fā)展有限公司董事長張丹看來，“《征求意見稿》充分借鑒了國際經驗，從多個方面來防范風險”。
在《征求意見稿》中，企業(yè)、臨床試驗機構、監(jiān)管方都必須承擔相應責任，從而限度降低風險：
對企業(yè)來說，除了提交該藥物安全有效的證據外，還需要制定嚴格的操作規(guī)程，參考藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(GCP)，監(jiān)督拓展性臨床試驗的進行。
對研究者來說，除了掌握患者病情及進展情況外，還要為患者使用藥物的“獲益大于風險”背書。同時，研究者也是知情同意告知和不良反應事件收集兩項關鍵任務的負責人。
對藥審中心來說，除了評估企業(yè)提供的相關資料外，還需要平衡新藥上市時間對患者需求滿足程度的影響，如果拓展性臨床試驗影響到注冊臨床試驗的順利開展，則藥審中心有權要求停止拓展性臨床試驗。
“《征求意見稿》的目的是鼓勵突破性創(chuàng)新，讓成果早日惠及患者。但為了防止‘濫用’，《征求意見稿》結合中國國情，提出一些限制性措施，以保障各方權益。比如說，不同于某些國家的做法，我國拓展性臨床試驗的申請人僅有注冊申請人，而大多數注冊申請人是企業(yè)。”中國醫(yī)藥科技成果轉化中心主任芮國忠認為，這一方面是考慮到我國患者對新藥信息的獲悉不一定及時、準確；另一方面也是因為如果發(fā)生風險，企業(yè)的應對能力大于患者個體。
值得一提的是，《征求意見稿》分別說明了注冊申請人、研究者和藥審中心在不良反應事件中的角色，從而構建起保護患者的完整閉環(huán)，“這點甚至ICH(國際人用藥品注冊技術協調會)成員國日本都尚未做到。”一位業(yè)內人士告訴記者。
權衡利益與隱患
對企業(yè)來說，是否開展“同情用藥”，需要充分權衡利益與隱患。
芮國忠認為，拓展性臨床試驗事實上有助于企業(yè)降低研發(fā)成本。“開展拓展性臨床試驗的企業(yè)可以從患者身上獲得有用的數據，這對藥品的開發(fā)和適應證選擇是有幫助的，尤其在國內外臨床試驗費用上升的大環(huán)境下，獲取更多的藥物對人體的實用性數據，其實是有助于降低成本的。”
“企業(yè)能從拓展性臨床試驗中間接獲益。” 張丹說，拓展性臨床試驗對企業(yè)的吸引力在于：一方面，源于“同情用藥”患者的數據能為企業(yè)補充安全性數據庫所需要的數據——這是藥品獲批的三個關鍵數據之一。另一方面，如果按照GCP的要求認真執(zhí)行，收集到的數據能給企業(yè)后續(xù)研發(fā)提供思路，使企業(yè)避開可能的失誤，優(yōu)化后續(xù)臨床試驗。此外，在拓展性臨床試驗中，倫理委員會、醫(yī)院和醫(yī)護人員都對試驗產品有了了解，這有利于進一步促成企業(yè)與醫(yī)院在藥品臨床試驗環(huán)節(jié)和上市后使用階段的合作。
張丹提醒企業(yè)，開展拓展性臨床試驗需要企業(yè)投入大量的金錢和精力。企業(yè)要進行臨床試驗倫理申報、設計給藥方案，還要建立一整套系統來監(jiān)測并上報患者的相關數據及不良事件。
此外，能否掌控醫(yī)療機構開展“同情用藥”的具體情況，也給企業(yè)帶來相當的考驗。“在Ⅰ期~Ⅲ期臨床試驗中，企業(yè)對藥品的研究是循序漸進的，能依據前一個環(huán)節(jié)的數據及時調整后續(xù)環(huán)節(jié)的試驗用藥的用量。但拓展性臨床試驗是一個跨越式的環(huán)節(jié)，在研藥品被直接用作治療用藥，企業(yè)對于藥品的用量、用法存在顧慮，也擔心如果臨床試驗機構使用藥物不當，會對研發(fā)帶來反作用。”芮國忠補充道。
在國外，不乏因“同情用藥”的意外事件導致產品正常研發(fā)推遲的案例。以美國加州藥企CytRx為例，因一名患者納入“同情用藥”項目后死亡，美國食品藥品管理局(FDA)對相關產品的一項臨床研究發(fā)出了“部分暫停”的命令。盡管該公司澄清，“這名患者在入組前就患有晚期癌癥，并不符合公司任何一項臨床研究的入組標準”，但仍需重新修改該產品的所有臨床方案，包括制定新的入組/排除標準和患者篩查評估程序，給藥前進行血清檢測等。兩個月后，FDA才解除了上述限制。
芮國忠提醒，如果企業(yè)確定要開展拓展性臨床試驗，企業(yè)和臨床試驗機構必須就責任界定提前進行協商并形成協議，以免最糟糕的情況發(fā)生后，雙方推諉責任。“我的建議是，如果問題出在藥品質量上，則企業(yè)負責；如果是由于使用不當發(fā)生傷害，臨床試驗機構要擔責。”
準確劃分責任的前提是要保證試驗數據真實，因此有必要對拓展性臨床試驗進行全鏈條的稽查，嚴防數據造假。“在監(jiān)管部門嚴查臨床數據造假、臨床試驗機構資格認定改為備案管理后，企業(yè)應該選擇與那些愿意接受企業(yè)監(jiān)督的臨床試驗機構合作。”張丹說。
培訓教育正當時
在張丹看來，相關機構要從現在就開始為患者、企業(yè)和臨床試驗機構介紹國外“同情用藥”的案例，讓他們做好開展拓展性臨床試驗的準備。
開展拓展性臨床試驗最為關鍵的是，患者的權益必須得到充分保護。一方面，接受“同情用藥”的患者不是一般的受試者，而是正面臨嚴重生命威脅的患者，其中部分患者更是因生理原因無法進入臨床試驗組的特殊群體；另一方面，用作治療的藥物還是臨床試驗產品，治療的結果具有不確定性。在這種情況下，企業(yè)和臨床試驗機構必須在倫理上有更充分的考量。北京大學醫(yī)學人文研究院教授叢亞麗認為，必須強化對患者的告知程序，不要讓簽署知情同意書變成一種形式。在此之前，還要為患者建立多重保護措施。比如，為患者開展“同情用藥”的臨床醫(yī)生或研究者必須對相關藥品有著充分了解；同時，為了防止判斷失誤，還必須有一個機構來對患者用藥的合理性進行審核，以保護患者。“倫理委員會是一個可選機構，或可考慮效仿國外的做法，成立專門的‘同情用藥’咨詢委員會。”叢亞麗說。
“患者自身也要對‘同情用藥’有充分的認識。”黃如方認為，患者教育必須跟上?；颊呒捌浼覍傩枰涌陀^地看待“同情用藥”，勇于承擔可能的風險。“在企業(yè)和臨床試驗機構對患者設置完善的保護措施的基礎上，如果最糟糕的情況發(fā)生，不能把所有的責任都推到企業(yè)和臨床試驗機構身上。”在他看來，如果苛求企業(yè)和臨床試驗機構承擔不適當的責任，可能會打擊企業(yè)和臨床試驗機構開展拓展性臨床試驗的積極性，使患者群體獲得救助的機會減少。
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