(圖片來源于MedSci)
2017年12月8日羅氏旗下基因泰克發(fā)表了一份研究性文章，其在一項(xiàng)Tecentriq治療膀胱癌的臨床中發(fā)現(xiàn)，TGF-β蛋白的存在會(huì)幫助癌細(xì)胞免于免疫細(xì)胞的鎖定，同時(shí)在小鼠模型中TGF-β抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合使用可增加T細(xì)胞對腫瘤的殺傷效果。
Tecentriq（atezolizumab）于2016年5月18日獲FDA批準(zhǔn)用于治療膀胱癌，是一種靶向PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，用于阻斷PD-1/PD-L1間的相互作用，通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷性。2011年3月，百時(shí)美施貴寶抗CTLA-4抗體Yervoy（lpilimumab）獲FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，成為第一款免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療用藥。此后，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如雨后春筍般出現(xiàn)，Opdivo(nivolumab，百時(shí)美施貴寶，2014.7)、Keytruda(pembrolizumab，默沙東，2014.9)、Tecentriq（atezolizumab，羅氏，2016.5）、Bavencio(avelumab，輝瑞&默克，2017.3)、Imfinzi(durvalumab，阿斯利康，2017.5)。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的適應(yīng)癥還在不斷增加，并且還通過聯(lián)合用藥（免疫-免疫、免疫-化藥）的方式增加治療效果，可謂是喜報(bào)連連。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑在抗癌界美名遠(yuǎn)播、備受關(guān)注，為眾多癌癥患者帶來了希望，但是這種腫瘤免疫療法對于70%-80%的患者效果仍然不理想。為探尋免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療腫瘤時(shí)被抑制的機(jī)理及如何去除這種抑制，世界各地學(xué)者紛紛著手進(jìn)行研究。
近日，基因泰克的研究人員帶來了他們的喜訊，其在對Tecentriq治療膀胱癌患者的數(shù)據(jù)的分析中發(fā)現(xiàn)了抑制免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用的線索。通過對300名患者的治療結(jié)果進(jìn)行分析，包括免疫組織化學(xué)、全基因組測序和RNA表達(dá)量等方法，研究人員發(fā)現(xiàn)了三種對抗腫瘤具有影響的蛋白，其中兩種具有促進(jìn)作用，另一種具有抑制作用。
在免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用受到顯著抑制的患者體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的T轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）。進(jìn)一步探尋其作用機(jī)制，研究人員發(fā)現(xiàn)了三種類型的腫瘤微環(huán)境：T細(xì)胞缺失（25%）；T細(xì)胞被基質(zhì)微環(huán)境所困而不能接近癌細(xì)胞（50%）；T細(xì)胞成功殺傷腫瘤細(xì)胞（25%）。
Sanjeev Mariathasan教授（文章的第一作者）對于"T細(xì)胞未接近癌細(xì)胞"提到，癌細(xì)胞可能分泌一些環(huán)繞癌細(xì)胞的細(xì)胞因子，由此組成的微環(huán)境就如一個(gè)個(gè)套索一樣將T細(xì)胞困住，使其不能抵達(dá)癌細(xì)胞發(fā)揮作用。"T細(xì)胞未接近癌細(xì)胞"微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的TGF-β及由其誘導(dǎo)的基質(zhì)基因，推測其可能參與將癌細(xì)胞與T細(xì)胞隔離。
TGF-β在癌細(xì)胞成長中扮演著"墻頭草"的角色。在正常細(xì)胞中或癌細(xì)胞成長早期，TGF-β是一種癌細(xì)胞抑制劑，其可以抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及自噬。而隨著癌細(xì)胞的成長，癌細(xì)胞可將TGF-β收為已用，促進(jìn)癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤干細(xì)胞的維持等。根據(jù)目前對TGF-β的了解，對TGF-β活性的抑制可能會(huì)減緩癌細(xì)胞的發(fā)展。
為驗(yàn)證TGF-β的作用，以及是否可通過抑制TGF-β活性來提高Tecentriq的治療效果，Mariathasan教授的團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)"T細(xì)胞未接近癌細(xì)胞"的小鼠模型，并采用四種不同的用藥方式：對照組、抗PD-L1組、抗TGF-β組、抗PD-L1和抗TGF-β組合。抗PD-L1和抗TGF-β的聯(lián)合用藥降低了基質(zhì)中TGF-β的活性，更多的T細(xì)胞成功抵達(dá)癌細(xì)胞，降低了腫瘤的大小。
Mariathasan教授表示這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的前景遠(yuǎn)大，"這項(xiàng)研究表明抗PD-L1和抗TGF-β的聯(lián)合用藥可以對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行改造，從而促使T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤發(fā)揮作用。"他補(bǔ)充到，在其他癌癥如胰 腺癌、肺癌和結(jié)腸癌中，T細(xì)胞達(dá)到腫瘤的水平都比較低而導(dǎo)致效果無幾，而這樣的組合用藥療法會(huì)為更多的患者帶來希望。復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境一直是癌癥學(xué)者頭疼的問題，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞、細(xì)胞因子、抑制免疫靶點(diǎn)等組成了一道"墻"，阻礙T細(xì)胞接近癌細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。如果可以對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行改造，幫T細(xì)胞打通這堵"墻",腫瘤免疫療法定會(huì)發(fā)生爆發(fā)式增長，其中必包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法和CAR-T療法。
Erik Meulmeester等學(xué)者已經(jīng)揭示了TGF-β是如何促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散以及幫助癌細(xì)胞逃避T細(xì)胞殺傷的機(jī)理，如下圖所示，TGF-β使癌細(xì)胞變得更具有侵略性、擴(kuò)散性。此外，TGF-β還會(huì)抑制CD4+和CD8+的活性，從而幫助癌細(xì)胞逃脫T細(xì)胞殺傷，構(gòu)建阻礙T細(xì)胞的腫瘤微環(huán)境。
癌細(xì)胞生長促進(jìn)劑TGF-β作用機(jī)理
（圖片來源于The dynamic roles of TGF-β in cancer）
阻斷TGF-β的信號通路及TGF-β抑制劑均可間接的抑制腫瘤生長。TGF-β受體TGF-βR1抑制劑SB-431 542、SD-208及Ki26894等均可阻礙其信號通路，從而降低癌細(xì)胞的侵略性和擴(kuò)散性等。關(guān)于TGF-β抑制劑的研究目前處于臨床階段的較多，且因?yàn)榘踩远歼€沒有取得明顯的進(jìn)步，這次羅氏的發(fā)現(xiàn)無疑將促進(jìn)TGF-β抑制劑的發(fā)展，或許TGF-β抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法會(huì)成為未來的發(fā)展方向。
參考來源：
1. Roche uncovers clues to improving checkpoint inhibition in cancer；
2. Researchers discover resistance mechanism to checkpoint inhibitors and how to reverse it；
3. The dynamic roles of TGF-β in cancer。
作者簡介：知行，生物化工碩士，現(xiàn)從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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