二甲雙胍：笑到的抗糖尿病藥

       自 1957 年問世后，****應(yīng)用于臨床已有 60 年的歷史，是當(dāng)前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。但從被發(fā)現(xiàn)到成為治療 II 型糖尿病的一線藥物，****可是歷盡了一番坎坷。

       ****是 II 型糖尿病治療的一線藥物，可以預(yù)防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血癥和胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉(zhuǎn)前期糖尿病。但，它當(dāng)上“一哥”的道路并非一帆風(fēng)順。

       從山羊豆說起

       山羊豆（Galega officinalis）是一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物，像其他藥用植物一樣（如 藥用大黃 Rheum officinale），“officinalis”在拉丁語中的含義是“被售賣的藥草”。在中世紀(jì)，這種植物的地上部分被用來治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來飼養(yǎng)牲畜以增加奶制品產(chǎn)量，“Galega”正是希臘語“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的組合。在那個時候，人們已經(jīng)知道用它來治療多尿——糖尿病的典型癥狀。

       如今山羊豆已經(jīng)遍布世界各地，它還有“山羊蕓香”、“法國紫丁香”、“西班牙三葉草”等許多名字。最初是被當(dāng)做牧草引進，但人們發(fā)現(xiàn)它能使牲畜出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，在美國的 35 個州，它在聯(lián)邦政府 A 級有害雜草名單中榜上有名。

       之所以對牲畜有害，原因是這種植物富含胍類化合物，“胍”是一種含三個氮原子、堿性極強的小分子化合物，作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，它還存在于人的尿液中。早在 1918 年，人們就已經(jīng)在動物研究中發(fā)現(xiàn)它具有降低血糖的作用，無奈由于**太大，科學(xué)家只得另起爐灶，將目光轉(zhuǎn)向它的類似物，比如，山羊豆堿（galegine）——山羊豆中含量頗豐、**較小的一種成分。

       1927 年的一項研究發(fā)現(xiàn)，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，能使他們出現(xiàn)類似低血糖的癥狀，隨后進行的人體試驗驗證了這一結(jié)論。一時間，一系列胍類衍生物被源源不斷地合成出來——雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發(fā)現(xiàn)耐受性和療效更好，開始應(yīng)用于臨床。

       生不逢時

       1929 年，我們故事的主人公****作為雙胍家族的小弟弟也來到了人世，但它那點微弱的光芒完全被同時代誕生的巨星——胰島素吞沒了。

       胰島素是人體內(nèi)惟一能降低血糖、促進血糖利用的活性物質(zhì)，糖尿病的病因在于胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復(fù)胰島素水平，促進糖類代謝就成了糖尿病治療的根本。在它發(fā)現(xiàn)的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，****只得繼續(xù)隱姓埋名。

       三兄弟之爭

       但是，在對胰島素的不斷研究中，人們發(fā)現(xiàn)它問題多多：嚴(yán)重低血糖發(fā)生率高、會導(dǎo)致體重增加、使用不便等。第二次世界大戰(zhàn)期間，在研究磺胺類藥物抗菌作用的同時，人們發(fā)現(xiàn)它會引起意外低血糖，這開創(chuàng)了磺脲類口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們在更大范圍內(nèi)研究糖尿病治療藥物的熱潮。

       法國糖尿病學(xué)家 Jean Sterne 是法國巴黎的一位臨床醫(yī)師，被認為是發(fā)現(xiàn)****作用的關(guān)鍵人物，他首次進行了****的人體研究，并給它取名為“Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。

       1957 年，Sterne 發(fā)表了關(guān)于****的研究論文，幾乎同時，關(guān)于****的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發(fā)表。

       東山再起

       ****在法國上市，苯乙雙胍在美國和北歐國家上市，丁雙胍則在德國上市。在最初的競爭中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，****幾乎沒有什么競爭力，其應(yīng)用幾乎只限于法國。

       苯乙雙胍在 60 年代大出風(fēng)頭，但“人無千日好，花無百日紅”，美國科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致乳酸酸中毒的風(fēng)險較高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70 年代末，苯乙雙胍?guī)缀跬耆顺隽耸袌觯瑢儆陔p胍家族的****也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。

       苯乙雙胍退市之后，Sterne 等研究者沒有打退堂鼓，仍然堅持進一步探索，隨后陸續(xù)進行的研究發(fā)現(xiàn)，****與磺脲類口服降糖藥具有完全不同的作用機制——由于分子結(jié)構(gòu)不同，它不會抑制乳酸的釋放和氧化，導(dǎo)致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于它的兩個兄弟，只是當(dāng)時這一顧慮被主觀夸大而已。

       又過了快 20 年，****于 1995 年才在美國得到了上市許可，此時距離第一篇論文的發(fā)表，已經(jīng)足足過了 38 年。

       “每個成功藥物的背后，都有一個偉大的試驗”， “UKPDS 研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助****走上了 II 型糖尿病治療的第一線。

       這項研究從 1977 年開始到 1997 年結(jié)束，之后又隨訪 10 年，總共歷時 30 年，不僅是醫(yī)學(xué)史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個劃時代的里程碑，對糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，****強化治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護作用，這一效應(yīng)在超重患者中尤為明顯。

       蟄伏多年的****終于可以揚眉吐氣了，不僅療效確切，作為老藥它還具有價格低廉的優(yōu)勢，現(xiàn)在已經(jīng)當(dāng)仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線推薦。

       如 2010 年版《中國人 II 型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達標(biāo)，應(yīng)該開始藥物治療。II 型糖尿病藥物治療的首選是****”； 2012 年版《美國糖尿病學(xué)會指南》中推薦：所有 II 型糖尿病患者一旦診斷明確，則應(yīng)開始接受生活方式干預(yù)并加用****。

       作為糖尿病治療的一線藥物，據(jù)估計全世界有 1.2 億人在使用它。

       續(xù)寫“神化”

       除了治療糖尿病之外，****在臨床中還可常規(guī)治療多囊卵巢綜合征（一種困擾育齡期婦女的常見疾病，常伴隨胰島素抵抗）。此外，胰島素是一種具有生長作用的激素，許多研究發(fā)現(xiàn)，II 型糖尿病患者的癌癥發(fā)生風(fēng)險顯著增高，盡管機制不明，但****可以降低糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險，或許將來它可以被用來進行癌癥預(yù)防和治療。

       一些研究還發(fā)現(xiàn)****具有改善非酒精性脂肪肝的癥狀，預(yù)防并治療常見的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潛在的作用。另外，****抗衰老的效果也被 FDA 批準(zhǔn)進行臨床試驗。

       盡管命運跌宕起伏，但是****的發(fā)現(xiàn)歷程再次印證：是金子總會發(fā)光。除了糖尿病治療，也許還會有其他新的用途。我們期待著****繼續(xù)續(xù)寫“神話”。

       附：****長成記

       1918 年，藥學(xué)家發(fā)現(xiàn)植物中的胍類物質(zhì)可減少尿糖，將目標(biāo)鎖定在山羊豆上；

       1922 年，愛爾蘭科學(xué)家首次成功合成****；

       1957 年，由百時美施貴寶擁有專利權(quán)的****在法國首次被獲準(zhǔn)作為降糖藥物運用于臨床，并命名為“格華止”。在之后 50 年里，****成為治療 Ⅱ 型糖尿病的經(jīng)典用藥；

       1994 年，12 月 29 日，****獲得美國 FDA 的上市批準(zhǔn)。

       1998 年，UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究）里程碑式地肯定了****心血管保護的長期益處：“****是唯一可以降低大血管并發(fā)癥的降糖藥物，并能降低Ⅱ型糖尿病并發(fā)癥及死亡率”；

       2002 年，歐盟批準(zhǔn)格華止用于 10~16 歲兒童Ⅱ型糖尿病的治療；

       2005 年，IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）評價****“是Ⅱ型糖尿病藥物治療的基石”；

       2005 年，3 月 3 日，百時美施貴寶的專利原本到期，F(xiàn)DA 又將格華止的專利期延長了 6 個月；

       2006 年，ADA /EASD（美國糖尿病學(xué)會/歐洲糖尿病研究協(xié)會）：****是貫穿治療全程的一線用藥；

       2007 年，****成為新版中國糖尿病指南中肥胖患者的唯一首選口服降糖藥物。

       參考文獻：

       1.Metformin: The Gold Standard. Edited by Bailey, Campbell, Chan, Davidson, Howlett and Ritz.

       2.Metformin: its botanical background. Practical Diabetes Int 2004, 21(3): 115–117.

       3.Goat's rue – French lilac – Italian fitch –Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: The Edinburgh connection. J R Coll Physicians Edinb, 2005(35): 258–260.

       4.The blooming of the French lilac. J Clin Invest, 108:1105–1107.

       5.Diabetes drug could work against Alzheimer's, animal study suggests. Pak J Biol Sci. 2011, 14(3): 244.

       6.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 May 3