基于藥物動(dòng)力學(xué)表征關(guān)聯(lián)類藥成分相互作用分析模式（PK-PD-DI）的中藥新藥研發(fā)新思路

       中藥新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的過(guò)程，需要多領(lǐng)域、學(xué)科的協(xié)作參與。隨著近年來(lái)國(guó)家對(duì)該領(lǐng)域的日漸重視，中藥新藥研發(fā)從傳統(tǒng)中藥、民間草藥、有效成分、結(jié)構(gòu)改造及仿生合成、代謝產(chǎn)物、關(guān)鍵技術(shù)等方面均取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展[1]，然而，基于中藥材多樣性、復(fù)雜性等特征使得其一直存在的藥物質(zhì)量精準(zhǔn)預(yù)期的瓶頸問(wèn)題尚未出現(xiàn)令人滿意的解決方案，而北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥化學(xué)團(tuán)隊(duì)提出的構(gòu)建藥物動(dòng)力學(xué)表征關(guān)聯(lián)類藥成分相互作用分析模式（PK-PD-DI）為解決這一難題提供了有效方法，也為中藥新藥創(chuàng)制提供了新思路。

       基于PK-PD-DI模式可確定出藥物體系基本特性表征與相關(guān)主次藥效成分及其類型、協(xié)同成分及其類型，從而構(gòu)架出有效物質(zhì)基礎(chǔ)組成，繼而導(dǎo)向有效的藥物制備工藝與質(zhì)量精準(zhǔn)控制方法。該團(tuán)隊(duì)具體研究如下:

       1）采用東莨菪堿造模致SD大鼠記憶障礙，灌胃給予開(kāi)心散提取物，取含藥血清；同時(shí)采用改良的外翻腸囊法，制備開(kāi)心散小腸吸收液，測(cè)定HPLC特征圖譜，并與開(kāi)心散提取物HPLC特征圖譜進(jìn)行對(duì)比分析[2]。結(jié)果表明：篩選出開(kāi)心散類藥有效組分中14個(gè)化學(xué)成分，鑒定了其中的5個(gè)特征成分，進(jìn)而采用血清藥理方法對(duì)所篩選的類藥有效組分進(jìn)行藥效驗(yàn)證，并進(jìn)一步建立類藥有效組分特征圖譜，形成基于類藥有效組分特征圖譜的開(kāi)心散質(zhì)量表征模式。

       2）采用HPLC法同時(shí)測(cè)定遠(yuǎn)志中西伯利亞遠(yuǎn)志糖A5、西伯利亞遠(yuǎn)志糖A6、遠(yuǎn)志三酮Ⅲ、3，6'-二芥子酰基蔗糖等4種酚類有效指標(biāo)性成分含量，結(jié)合藥典方法測(cè)定遠(yuǎn)志中萜類有效指標(biāo)性成分細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷含量，基于藥物體系質(zhì)量評(píng)價(jià)模式對(duì)遠(yuǎn)志進(jìn)行有效指標(biāo)性成分含量及其相對(duì)比值的質(zhì)量表征，并對(duì)遠(yuǎn)志5種有效指標(biāo)性成分進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析[3]。使用非關(guān)聯(lián)系數(shù)、非關(guān)聯(lián)度、關(guān)聯(lián)度等相關(guān)概念指標(biāo)反映與基準(zhǔn)飲片質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性?；谝陨纤幬矬w系的發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用藥物體系質(zhì)量評(píng)價(jià)模式全面表征遠(yuǎn)志質(zhì)量并關(guān)聯(lián)分析，綜合精準(zhǔn)地評(píng)價(jià)遠(yuǎn)志質(zhì)量?jī)?yōu)劣，為遠(yuǎn)志資源篩選、原料質(zhì)量控制及應(yīng)用提供了依據(jù)，同時(shí)亦可為中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)提供方法學(xué)借鑒。

       3）以藥物體系為基礎(chǔ)，采用所建立的HPLC-PDA分析法測(cè)定芎芍方制備物中主要有效指標(biāo)性成分的含量[4]。基于制備物主要有效指標(biāo)性成分的含量、含量相對(duì)比值、相對(duì)量以及出膏率和抗偏頭痛藥效對(duì)芎芍方藥物制備物的質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)表征，并將質(zhì)量表征結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果表明，3種芎芍方藥物制備物形式均表現(xiàn)出抗偏頭痛作用，抗偏頭痛作用大小為：富集物＞醇提物＞水提物。通過(guò)芎芍方藥物制備物藥學(xué)-藥效質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析可知，芎芍方富集物為抗偏頭痛的藥物制備物形式。關(guān)聯(lián)藥學(xué)-藥效分析得出基于藥物體系的基本組成及其制備得率，提高關(guān)鍵有效成分的含量，優(yōu)化組成比例，是提升藥物藥效的關(guān)鍵因素。

       4）采用所建立的HPLC-DAD分析法測(cè)定連翹飲制備物有效指標(biāo)性成分的含量，體外抗菌作用強(qiáng)度考察采用紙片擴(kuò)散法，觀察抑菌圈直徑大小的變化；體內(nèi)抗菌作用考察，采用金黃色葡萄球菌的干酵母混懸液，腹腔感染給藥小鼠，觀察小鼠在染菌后7d內(nèi)的死亡率和平均存活時(shí)間[5]。結(jié)果表明：連翹飲藥物制備物有效指標(biāo)性成分即梔子苷、升麻素苷、升麻素等的線性關(guān)系良好，加樣回收率合格。3種藥物制備物體內(nèi)、外均表現(xiàn)出抗菌作用，作用大小為：富集物＞醇提物＞水提物。連翹飲藥物制備物藥學(xué)-藥效質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析可知，富集物中有效指標(biāo)性成分的含量較高、比例獨(dú)特、出膏率較低，藥物用量較小，抗菌作用較強(qiáng)。

       5）運(yùn)用HPLC-PDA法，在酸性和堿性系統(tǒng)下測(cè)定紫蘇方不同藥物制備物形式中有效指標(biāo)性成分黃芩苷、丹酚酸B、迷迭香酸、丹參酮ⅡA、苦參堿和氧化苦參堿的含量[6]。基于有效指標(biāo)性成分的含量、相對(duì)量、含量相對(duì)比值以及出膏率和體內(nèi)外抗菌藥效對(duì)紫蘇方藥物制備物的質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)表征，并將質(zhì)量表征結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果表明：紫素芳富集物中6種有效指標(biāo)性成分的含量較其他制備物形式明顯提高，且成分相對(duì)比值更為合理，所組成的藥物體系具有最強(qiáng)的體內(nèi)外抗菌作用。故紫蘇方富集物為藥物制備物形式。

       基于該模式（本文沒(méi)有列舉出所有該模式下的中藥復(fù)方研究過(guò)程），該團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)多種不同經(jīng)典方的研究實(shí)踐（中藥飲片質(zhì)量表征模式、中藥特征圖譜表征模式、中藥藥物制備關(guān)聯(lián)考量及其質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)模式等），成功獲得相關(guān)藥物體系及其制備物藥物與關(guān)聯(lián)質(zhì)量表征精準(zhǔn)預(yù)測(cè)[7]。在研究中進(jìn)行藥效所相關(guān)的藥學(xué)-藥效質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析，得出相關(guān)基準(zhǔn)制備物及其基準(zhǔn)飲片，建立基于有效成分-類型及其質(zhì)量比值的整體質(zhì)量表征體系，并基于基準(zhǔn)物（基準(zhǔn)飲片）質(zhì)量表征體系作為參比檢定標(biāo)尺評(píng)價(jià)飲片質(zhì)量的非關(guān)聯(lián)度、關(guān)聯(lián)度及其質(zhì)量?jī)?yōu)次與篩選，基于基準(zhǔn)物（基準(zhǔn)制備物）質(zhì)量表征體系作為參比檢定標(biāo)尺評(píng)價(jià)制備物藥物質(zhì)量的優(yōu)次與合格等級(jí)。探究出與中藥藥物質(zhì)量特性表征相適應(yīng)的評(píng)價(jià)方法與質(zhì)量精準(zhǔn)控制模式并予以成功應(yīng)用，可更加精準(zhǔn)、便捷地實(shí)現(xiàn)中藥飲片及其制備物藥物質(zhì)量關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)與控制。

       綜上所述，針對(duì)基于PK-PD-DI模式的相關(guān)藥物體系相互交匯融合規(guī)律進(jìn)行探究，可發(fā)現(xiàn)中藥材親緣藥物學(xué)架構(gòu)規(guī)律與預(yù)知新的藥物體系，從而根據(jù)臨床需要，基于藥物體系結(jié)合中醫(yī)藥理論及其臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，可特定設(shè)計(jì)中藥復(fù)方藥物組成，并導(dǎo)向選定飲片、有效制備物與質(zhì)量關(guān)聯(lián)表征，建立飲片-制備物-藥物關(guān)聯(lián)質(zhì)量控制體系，有利于轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)中藥藥物產(chǎn)業(yè)化升級(jí)，創(chuàng)造出對(duì)人類健康更為有利的藥物。

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