樂(lè)伐替尼是由日本衛(wèi)材株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)和VEGFR3 (FLT4)激酶活性的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑。FDA于2015年2月13日批準(zhǔn)作為單藥用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)行性**碘難治性分化型甲狀腺癌的治療，2016年增加聯(lián)合依維莫司用于治療經(jīng)抗血管生成藥物治療后的晚期腎細(xì)胞癌。在歐洲市場(chǎng)，EMA于2015年5月28日批準(zhǔn)以L(fǎng)envima為商品名用于甲狀腺腫瘤治療用藥，同時(shí)獲得孤兒藥認(rèn)證；在2016年8月25日又以商品名Kisplyx批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌(RCC)的治療用藥。在2015年，同樣也獲得日本批準(zhǔn)，當(dāng)年預(yù)測(cè)銷(xiāo)售峰值可達(dá)10億美元。
產(chǎn)品信息
①產(chǎn)品名稱(chēng)
中文名：樂(lè)伐替尼(蘭伐替尼)
英文名稱(chēng)：Lenvatinib
商品名：Lenvima、Kisplyx
中文化學(xué)名：4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺
研發(fā)代號(hào)：E7080
②產(chǎn)品結(jié)構(gòu)
分子量：522.96
分子式：C21H19ClN4O4? CH4O3S
logP： 3.30
CAS： 417716-92-8(游離堿)、857890-39-2(甲磺酸鹽)
結(jié)構(gòu)式：
③制劑信息
FDA：規(guī)格4mg、10mg；硬膠囊，標(biāo)有“LENV 4毫克或10毫克”。推薦日劑量為24毫克(兩個(gè)10毫克膠囊和一個(gè)4毫克膠囊)，每天口服一次有伴或不伴有食物。
EMA：膠囊， 規(guī)格：4mg、10mg
④產(chǎn)品應(yīng)用
樂(lè)伐替尼是一種多靶點(diǎn)TKI，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。樂(lè)伐替尼還抑制參與病理性血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和癌癥進(jìn)展的其他TKI，包括纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)1~4，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α (PDGFRα)、KIT和RET。樂(lè)伐替尼口服給藥后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)通常在給藥后1~4h。伴隨食物給藥不影響其吸收程度，但會(huì)減慢吸收速率，中位tmax從2h延遲至4h。經(jīng)上市后再評(píng)價(jià)，DTC適應(yīng)癥推薦劑量為24mg，在嚴(yán)重腎損傷患者中推薦劑量仍為每天口服一次14mg；RCC推薦劑量為18mg LENVIMA + 5mg依維莫司，在嚴(yán)重腎損傷患者中推薦劑量為10mg，均為口服，每日一次。
市場(chǎng)及臨床研究概況
2015年以來(lái)，樂(lè)伐替尼相繼在美國(guó)、日本、歐洲、亞洲等地上市，銷(xiāo)售額逐年增長(zhǎng)，尤其在美國(guó)市場(chǎng)，增長(zhǎng)幅度。以下為近幾年全球樂(lè)伐替尼銷(xiāo)售額，來(lái)源于衛(wèi)材株式會(huì)社年報(bào)。
此外，樂(lè)伐替尼適應(yīng)癥及其市場(chǎng)也不斷增加。60歲以上的RCC發(fā)病率較高，表明人口老齡化可能對(duì)當(dāng)前和未來(lái)的疾病發(fā)病率升高起重要作用。據(jù)估計(jì)，2014年，在美國(guó)、日本和歐盟五大市場(chǎng)(法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙和英國(guó))，確診了12500例RCC，預(yù)計(jì)到2034年，將增至137,970例，市場(chǎng)潛力不容小覷。在臨床實(shí)驗(yàn)方面，樂(lè)伐替尼也在不斷在進(jìn)行治療適應(yīng)癥擴(kuò)大探索。在ASCO2017大會(huì)也已公布多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括樂(lè)伐替尼VS索拉非尼在一線(xiàn)治療不可切除肝細(xì)胞癌(uHCC)的臨床3期數(shù)據(jù)、樂(lè)伐替尼聯(lián)合用藥VS舒尼替尼在一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(RCC)等四個(gè)主要臨床數(shù)據(jù)，詳細(xì)如下表所列：
藥品研發(fā)信息
①專(zhuān)利情況
專(zhuān)利方面衛(wèi)材多個(gè)相關(guān)專(zhuān)利已經(jīng)獲得授權(quán)，也有部分專(zhuān)利仍未進(jìn)入國(guó)內(nèi)。除原研廠(chǎng)家外，其他國(guó)內(nèi)企業(yè)在樂(lè)伐替尼新制備工藝、晶型、組合物應(yīng)用上也有多項(xiàng)專(zhuān)利獲得授權(quán)或處于實(shí)審階段，若想繼續(xù)進(jìn)行樂(lè)伐替尼的開(kāi)發(fā)，專(zhuān)利將是不可逾越的檻，必須充分分析。下表為樂(lè)伐替尼相關(guān)專(zhuān)利情況，部分信息來(lái)源藥渡網(wǎng)站，相關(guān)信息狀態(tài)已做更新，請(qǐng)注意：
②國(guó)內(nèi)申報(bào)信息
目前，通過(guò)CDE查詢(xún)，已有多家企業(yè)進(jìn)行申報(bào)，且均已審批完畢。包括：北京康立生醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司、杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司、江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司(1.6、3.1)、江蘇先聲藥業(yè)有限公司、石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司、衛(wèi)材株式會(huì)社等。
通過(guò)CDE查詢(xún)，開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)的企業(yè)僅檢索到衛(wèi)材株式會(huì)社一家。
小結(jié)
樂(lè)伐替尼作為一個(gè)多靶點(diǎn)藥物，適應(yīng)癥也在不斷探索和擴(kuò)大，相應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行；另一方面，作為后起藥物也在與老牌藥物進(jìn)行激烈的市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)。從近兩年銷(xiāo)售額來(lái)看，樂(lè)伐替尼的市場(chǎng)狀況還是很不錯(cuò)的，雖然也已有多家國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)，但在目前醫(yī)藥改革的大環(huán)境下最后結(jié)果如何仍未知。從結(jié)構(gòu)來(lái)看，樂(lè)伐替尼也與部分上市抗腫瘤藥物具有一些類(lèi)似之處，這也是個(gè)人認(rèn)為很適合目前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物研發(fā)的一種模式，從適應(yīng)癥用藥、上市藥物出發(fā)，基于藥物結(jié)構(gòu)和靶點(diǎn)作用，差異性開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)藥物。有條件的還可以結(jié)合多靶點(diǎn)藥物研究技術(shù)和模型，想必更會(huì)事半功倍。
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