吡格列酮為噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥，是一種過氧化物酶體增殖因子激活劑的γ型受體(PPARγ)激動藥，具有高選擇性。其可通過激活脂肪、骨骼肌和肝 臟等胰島素作用組織中的PPARγ，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制葡萄糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。近期，一項(xiàng)薈萃分析對噻唑烷二酮抗糖尿病藥物--吡格列酮的安全性進(jìn)行評估，結(jié)果顯示可能存在膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，即吡格列酮可能誘導(dǎo)膀胱癌發(fā)生。吡格列酮對于2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，其可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。通常吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲、****或胰島素合用。但是，吡格列酮的前一代噻唑烷二酮類藥物--羅格列酮就是因?yàn)樾难茱L(fēng)險(xiǎn)早在2013年就于歐洲退市。作為新一代的噻唑烷二酮類藥物，吡格列酮曾因?yàn)樾难茱L(fēng)險(xiǎn)小而避免了厄運(yùn)，但是，目前剛剛發(fā)現(xiàn)臨床證據(jù)又將其推向了懸崖邊界。
其實(shí)，早在1999年的臨床前研究中，吡格列酮關(guān)于膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)在雄性大鼠中就已經(jīng)觀察到。但是，在后續(xù)發(fā)布的持續(xù)1年的臨床試驗(yàn)中，超過1800名接受吡格列酮的患者中沒有發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。隨后在2006年，兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中吡格列酮暴露誘發(fā)膀胱癌相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。2010年，美國FDA發(fā)布了一項(xiàng)藥物安全通訊，描述了在北加利福尼亞州 Kaiser Permanente持續(xù)進(jìn)行10年的吡格列酮和膀胱癌觀察性隊(duì)列研究的5年期中期臨床結(jié)果。這些結(jié)果表明，與吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)上升了1.17倍，并且其風(fēng)險(xiǎn)與治療時間長短相關(guān)。雖然吡格列酮暴露不超過24個月，膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)無顯著性增加；但是，當(dāng)暴露時間超過24個月后，其風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即風(fēng)險(xiǎn)上升至1.44倍?；谶@些數(shù)據(jù)，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)提示信息在2011年被添加到藥品說明書中，同時警告膀胱癌患者和膀胱癌史患者使用吡格列酮。從那時起，相繼發(fā)布的各項(xiàng)研究相繼出現(xiàn)新增的和經(jīng)常相互沖突或矛盾的研究數(shù)據(jù)，包括對完成臨床臨床試驗(yàn)的患者的長期隨訪分析和觀察性研究以及其他觀察研究報(bào)告。
例如，PROactive臨床試驗(yàn)中受試者被隨機(jī)分配到吡格列酮組（n = 2605）或安慰劑組（n = 2633），其后主要是出現(xiàn)心血管事件。在2004年11月至2005年1月期間參加最終PROactive訪問的4873名受試者中，73.9％參加了為期10年的觀察性隨訪研究。在進(jìn)行隨訪研究的患者中，中位隨訪（臨床試驗(yàn)和觀察期）為12.8年。 從2006年開始，前3年臨床試驗(yàn)期間觀察到的不利于吡格列酮的膀胱癌發(fā)生率（14對5事件，風(fēng)險(xiǎn)比為2.83）。然而，在10年后的觀察性隨訪期間，該結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)（14對21事件，風(fēng)險(xiǎn)比0.65）。合并13年的研究結(jié)果后，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡格列酮和膀胱癌之間沒有關(guān)聯(lián)（27對26事件，無風(fēng)險(xiǎn)）。由于該研究是隨機(jī)盲法，并長期跟蹤隨訪，其為吡格列酮和膀胱癌的關(guān)聯(lián)提供了可靠的臨床證據(jù)。
KPNC研究納入了193 099名糖尿病患者，并在進(jìn)行了為期十年的研究，同時確診了1261例膀胱癌病例。與使用吡格列酮相比，使用吡格列酮與膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比1.06）;然而，研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮累積使用時間和累積劑量之后，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)趨于隨著時間的增加而適度增加，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
PROactive臨床試驗(yàn)的前3年發(fā)現(xiàn)兩者有關(guān)聯(lián)，但在10年隨訪期間結(jié)果消失。一個可能的解釋是，吡格列酮與膀胱癌的因果效應(yīng)取決于其暴露的時間。即糖尿病患者在治療后期停藥后致癌效應(yīng)可能消失?；蛘撸捎诎┌Y的發(fā)生與個體的遺傳或環(huán)境易感性相關(guān)，吡格列酮治療后期風(fēng)險(xiǎn)的降低，可能是由于風(fēng)險(xiǎn)的患者已經(jīng)在早期發(fā)展為膀胱癌，并退出風(fēng)險(xiǎn)組。
美國FDA審查了接受吡格列酮治療患者膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的額外研究，結(jié)果各異。如10年研究未發(fā)現(xiàn)吡格列酮增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)階段膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但完成試驗(yàn)后風(fēng)險(xiǎn)并未持續(xù)。其他研究結(jié)果也相互矛盾?？傮w而言，數(shù)據(jù)表明吡格列酮可能與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。為此，美國 FDA確定公眾應(yīng)該了解文獻(xiàn)中的不確定性，同時保留目前關(guān)于在膀胱癌患者中使用吡格列酮的警告，并仔細(xì)考慮膀胱癌患者的風(fēng)險(xiǎn)和益處。對可能需要長時間評估的惡性腫瘤等安全信號。
含吡格列酮藥物說明書中已包含膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA要求更新說明書以反映上述研究信息，并提醒專業(yè)醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)注意：專業(yè)醫(yī)務(wù)人員不應(yīng)給予活動性膀胱癌患者吡格列酮，用于有膀胱癌史者應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊?；颊哂盟幒笕绯霈F(xiàn)血尿或尿色變紅、新出現(xiàn)尿意或尿意加劇、尿痛的癥狀和體征應(yīng)就醫(yī)，因可能與膀胱癌相關(guān)。
綜上所述，吡格列酮的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)動物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)確證，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明吡格列酮可能存在膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，但具有不確定性。此外，動物研究證明該藥物對胎兒有危害性（致畸或胎兒死亡等），在美國FDA妊娠分級中就列為C級。對于膀胱癌患者、膀胱癌史患者以及孕婦，只有在權(quán)衡利弊后方可使用。目前，對于是吡格列酮此類化合物具有風(fēng)險(xiǎn)還是此類藥物的作用靶點(diǎn)具有風(fēng)險(xiǎn)的解釋仍舊是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作。
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