解析我國藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)品種 - 吉非替尼

         2017年2月22日齊魯制藥易瑞沙(吉非替尼)仿制藥伊瑞可獲得上市許可，這意味著阿斯利康的重磅EGFR-TKI將在中國面臨仿制藥的沖擊。伊瑞可目前已經(jīng)被CFDA批準(zhǔn)為非小細(xì)胞肺癌的一線用藥，用于治療攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者。齊魯制藥將上市的伊瑞可是國內(nèi)首個(gè)獲批上市的易瑞沙仿制藥，可有效提高患者用藥的可及性，該藥品原料藥為我國首個(gè)“上市許可持有人制度試點(diǎn)品種”。

       1. 基本藥學(xué)信息

       通用名：吉非替尼；Gefitinib；

       商品名：易瑞沙；Iressa；

       分子式：C22H24ClFN4O3

       分子量：446.9

       CAS號：184475-35-2

       結(jié)構(gòu)式：

       2. 易瑞沙上市歷程

       (1)日本

       吉非替尼是英國阿斯利康公司研制開發(fā)的抗腫瘤靶向小分子藥物。2002年8月，吉非替尼首先作為非小細(xì)胞肺癌一線治療藥物在日本上市，商品名為Iressa(易瑞沙)。

       (2)美國

       美國FDA于2003年5月5日根據(jù)Subpart H加速批準(zhǔn)法規(guī)有條件批準(zhǔn)了易瑞沙上市，用于二線單藥治療“既往接受基于鉑劑的化學(xué)治療和多西他賽化療兩種治療均無效的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌”患者。此次NDA以Type 1 (New Molecular Entity)進(jìn)行申請，申請?zhí)枮?21399。為評估試驗(yàn)內(nèi)部一致性，F(xiàn)DA對某項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行了探索性亞組分析，結(jié)果顯示全體受試者中的女性、亞洲人群、不吸煙或很少吸煙者幾個(gè)亞組人群對易瑞沙顯示出相對更優(yōu)的客觀腫瘤緩解率(女性：男性=25.0%：5.3%，亞洲人群：白種人=40.0%：11.5%，非吸煙者：吸煙者=38.1%：2.2%)。隨后的大型臨床研究結(jié)果驗(yàn)證了上述結(jié)論。另有數(shù)據(jù)顯示亞洲人種EGFR突變率為30%～50%，高于歐美人種約10%，由此在IPASS研究中進(jìn)行了生物標(biāo)志物亞組分析，結(jié)果顯示EGFR突變陽性受試者服用易瑞沙的PFS相對突變陰性者更長(HR為0.48，95%CI為0.36，0.64，P＜0.0001)。上述結(jié)果使易瑞沙的研發(fā)公司阿斯利康將其市場定位于亞洲國家。這些研究結(jié)果導(dǎo)致FDA于2005年6月限制了易瑞沙在美國人群中的使用以及歐洲的撤市，而我國SFDA將易瑞沙在我國應(yīng)用的適應(yīng)癥在原來的“既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌”基礎(chǔ)上增加了“用于表皮生長因子酪氨酸激酶基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療”。

       2015年，由于Qiagen出品了新的檢測試劑盒，能夠檢測出能從易瑞沙獲益的潛在非小細(xì)胞肺癌患者，易瑞沙再次返回美國市場，作為非小細(xì)胞肺癌治療的一線藥物。2015年7月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)AstraZenca的IRESSA (250mg片劑)在美上市，其NDA申請?zhí)枮?06995，此次NDA以Type 5 (New Formulation or New Manufacturer)方式進(jìn)行申請，其美國市場因NP (New Product)獨(dú)占至2018.7.13，因ODE(孤兒藥)獨(dú)占至2022.7.13。

       (3)歐盟

       隨著抗腫瘤靶向治療經(jīng)驗(yàn)的積累，以及對敏感人群的確定，吉非替尼對不同種族肺癌患者的EGFR突變顯示出一定的活性，其療效超過了常用的一線化療手段，而對于沒有突變的患者則效果甚微。因此，2009年7月1日，歐盟正式批準(zhǔn)吉非替尼用于EGFR突變的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線、二線和三線治療用藥，使分子靶向治療在某些常見腫瘤治療中的地位得到了鞏固。

       (4)中國

       2005年，阿斯利康公司的吉非替尼進(jìn)入我國市場，獲得CFDA批準(zhǔn)用于經(jīng)過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，但目前尚未批準(zhǔn)作為晚期非小細(xì)胞肺癌的一線用藥。而在靶向治療的優(yōu)勢下，推動了易瑞沙的臨床使用。2006年我國制定的《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國版)》推薦吉非替尼作為晚期非小細(xì)胞肺癌的二線和三線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，吉非替尼成為國內(nèi)抗腫瘤小分子靶向制劑的“領(lǐng)頭羊”。

       3. 吉非替尼市場銷售

       (1)全球銷售情況

       吉非替尼上市后，2002年即取得了0.67億美元的業(yè)績，然而受吉非替尼市場開發(fā)曲折的影響，以及抗腫瘤靶向小分子藥物厄洛替尼的強(qiáng)勢競爭，易瑞沙的市場在歐美一度受挫，表現(xiàn)起伏跌宕。2008年吉非替尼的銷售額為2.65億美元，但同比上一年增長了11.34%。2013年全球銷售達(dá)到峰值6.47億美元，隨后呈逐年下降趨勢。

       (數(shù)據(jù)來源：AstraZeneca—Annual Report)

       Datamonitor Healthcare預(yù)測，隨著專利的到期，在仿制藥沖擊下易瑞沙全球銷售將呈下降趨勢。

       (數(shù)據(jù)來源：Datamonitor Healthcare)

       (2)國內(nèi)市場情況

       吉非替尼(易瑞沙)終端零售價(jià)原來為5,500 元/盒，2015年經(jīng)過國家藥品談判后降至2,358 元/盒，且大部分用藥費(fèi)用由自費(fèi)轉(zhuǎn)向醫(yī)保報(bào)銷。2017年齊魯制藥上市伊瑞可將與易瑞沙瓜分原吉非替尼的市場份額，但總銷售額仍將平穩(wěn)增長。

       (數(shù)據(jù)來源：《抗腫瘤藥物市場研究分析報(bào)告》)

       4. 專利分析

       (1)原研AZ核心專利

       (數(shù)據(jù)來源：EPO)

       小結(jié)：AZ公司在1996年申請專利保護(hù)了化合物，并在2003年對晶型及關(guān)鍵中間體的制備方法進(jìn)行保護(hù)，完成了對吉非替尼核心專利的布局。

       1. 化合物專利，其權(quán)利要求9保護(hù)了吉非替尼化合物。該專利美國和中國同族已屆滿終止， EP (2019.3.1)仍處于保護(hù)期內(nèi)?；衔飳＠瑫r(shí)還公開了兩條制備吉非替尼的線路，但僅適宜實(shí)驗(yàn)室合成，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

       2. 晶型專利，保護(hù)了吉非替尼DMSO溶劑合物新晶型。中國和EP保護(hù)至2023.2.24屆滿，美國延長至2025.5.13。

       3. 關(guān)鍵中間體的制備方法，中國和EP保護(hù)至2023.9.9屆滿，美國延長至2025.12.29。該專利批露了一個(gè)關(guān)鍵中間體的制備方法，使得吉非替尼工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)成為可能。

       (2)齊魯制藥專利

       2010年齊魯制藥就對吉非替尼進(jìn)行立項(xiàng)研發(fā)，2011年申請了三個(gè)關(guān)于吉非替尼制備工藝的專利，以原研AZ的制備工藝為基礎(chǔ)進(jìn)行工藝改進(jìn)，完成了工業(yè)化生產(chǎn)吉非替尼原料藥的研發(fā)。2015年申請了乙二醇溶劑合物及其制備專利，突破了原研晶型專利的壁壘。齊魯制藥通過這種“仿中有創(chuàng)，仿創(chuàng)結(jié)合”的申請方式為進(jìn)入吉非替尼仿制藥市場提供了堅(jiān)實(shí)的保障，在25家申報(bào)吉非替尼的國內(nèi)藥企中脫穎而出，通過了CFDA批準(zhǔn)，取得了國內(nèi)'首仿'上市資格，其專利布局功不可沒。

       (數(shù)據(jù)來源：SooPAT)

       5. 展望

       肺癌是中國發(fā)病率和死亡率排名第一的惡性腫瘤，每年中國新增肺癌患者73.3萬人，其中80%為非小細(xì)胞肺癌，每年肺癌造成的死亡個(gè)人數(shù)為59.1萬人。非小細(xì)胞肺癌由于其發(fā)病率高、患者基數(shù)大、分型復(fù)雜，是諸多抗癌藥的必爭市場。齊魯制藥伊瑞可(250mg/片，10片/盒)的銷售價(jià)為2000元，而易瑞沙(250mg/片，10片/盒)在2015年經(jīng)過國家藥品談判后也由5500元降至2358元(降幅達(dá)57%)，仿制藥的上市使得這一重磅藥告別天價(jià)，使得更多肺癌患者受益。

       齊魯制藥通過仿創(chuàng)結(jié)合的方式突破了原研晶型專利的壁壘，為進(jìn)入吉非替尼仿制藥市場提供了堅(jiān)實(shí)的保障，在25家申報(bào)吉非替尼的國內(nèi)藥企中脫穎而出，取得了國內(nèi)'首仿'上市資格，這種創(chuàng)新方式非常值得借鑒。

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