前列腺保衛(wèi)戰(zhàn)，AR抑制劑國產(chǎn)替代正當(dāng)時(shí)

       前列腺癌作為男性的“專屬”癌癥，在我國已經(jīng)成為了男性發(fā)病率第六的惡性腫瘤，多發(fā)于65歲以上老人，且至今發(fā)病率依然在攀升，也因此成就了上百億美元的市場。雄激素受體（AR）在前列腺癌的發(fā)展有著重要的影響，因此AR也成為治療前列腺癌的重要靶點(diǎn)，AR抑制劑成為治療前列腺癌的重要手段之一。

       隨著國產(chǎn)大軍的加入，國內(nèi)AR抑制劑市場再度涌動(dòng)，且愈加劇烈。

       半壁江山

       隨著安斯泰來恩扎盧胺用于治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）新適應(yīng)癥獲CDE受理，使得這款暢銷藥在中國即將集齊前列腺癌三大適應(yīng)癥（mHSPC、mCRPC、nmCRPC）“大滿貫”。

       在美國市場，恩扎盧胺早已在2019年12月獲批擴(kuò)展適應(yīng)癥，成為全球第一款可治療三種不同形態(tài)晚期前列腺癌（mHSPC、mCRPC、nmCRPC）的口服藥物。2019年，恩扎盧胺在全球前列腺癌藥物市場份額中的占比已達(dá)到33.9%，2022年更是創(chuàng)下46億美元的銷售額，成為前列腺癌治療領(lǐng)域名副其實(shí)的“藥王”。

       恩扎盧胺的實(shí)力超群，主要?dú)w功于其作用靶點(diǎn)——雄激素受體（AR）。

       前列腺癌作為男性新發(fā)及死亡最高的瘤種之一，新發(fā)患者正在逐年增加。近年來，我國前列腺癌發(fā)病率已呈現(xiàn)快速上升趨勢，且患者在就診時(shí)大多數(shù)已處于晚期，5年生存率顯著低于發(fā)達(dá)國家。

       前列腺癌屬于多階段進(jìn)行性疾病，其多個(gè)演變階段具有不同的分子特征、藥物反應(yīng)和耐藥機(jī)制，因此需在不同的演變階段更換不同的治療方案。

       具體來看，前列腺癌可分為幾種類型：局限性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。其中，mCRPC是前列腺癌的主要致死因素，進(jìn)展至mCRPC者平均中位生存時(shí)間少于2年。目前，市場上治療前列腺癌的藥物超過10種，其中以雄激素剝奪治療（ADT）和雄激素受體（AR）治療占據(jù)主要市場份額。在未來10年，前列腺癌治療領(lǐng)域AR抑制劑仍然將會(huì)是市場上銷售額最大的品種。

       由于前列腺癌具有雄激素依賴性，因此通過控制雄激素能達(dá)到治療前列腺癌的目的。

       雄激素受體（AR）是一種類固醇受體，作為調(diào)節(jié)基因表達(dá)的DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，通過結(jié)合雄激素，包括睪 酮和二氫睪 酮在細(xì)胞質(zhì)中，然后易位到細(xì)胞核，從而調(diào)節(jié)一系列基因的轉(zhuǎn)錄。

       AR抑制劑的作用機(jī)制，就是內(nèi)源性阻斷雄性激素與AR的結(jié)合，從而抑制AR信號(hào)通路的正常激活，阻斷雄性激素和AR的結(jié)合，讓雄性激素?zé)o法發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而影響前列腺癌細(xì)胞的生長與增殖，達(dá)到治療前列腺癌的目的。在前列腺癌的治療中，AR抑制劑是個(gè)十分重要的治療手段，可貫穿早期內(nèi)分泌治療至去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。

       基于AR抑制劑在前列腺癌治療方面出色的療效，AR抑制劑在前列腺癌藥物占比達(dá)56%，隨著二代產(chǎn)品市場份額增加及聯(lián)用療法的探索，到2029年占比有望達(dá)57.8%，這其中恩扎盧胺依舊雄風(fēng)不減。

       獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷

       截至目前，全球范圍內(nèi)已上市的治療前列腺癌的AR抑制劑有7款，分別為第一代AR抑制劑氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺和第二代AR抑制劑恩扎盧胺、阿帕魯胺、達(dá)洛魯胺和瑞維魯胺，其中瑞維魯胺為國產(chǎn)原研藥物。

       以比卡魯胺為代表的一代非甾體類AR抑制劑曾經(jīng)是治療前列腺癌的一線用藥，但是由于對(duì)晚期前列腺癌療效不顯著，并有可能激活促進(jìn)腫瘤的生長，逐漸退出了歷史舞臺(tái)，而以恩扎盧胺為首的二代AR抑制劑逐漸成為了主流治療藥物。

       2021年，美國市場二代AR抑制劑已全面替代一代藥物，其中恩扎盧胺在美國前列腺癌藥物市場占比達(dá)38%。安斯泰來的恩扎盧胺軟膠囊于2012年在美國獲批上市，用于治療化療失敗后的mCRPC，此后還獲批了未經(jīng)化療的mCRPC、nmCRPC和mHSPC等適應(yīng)癥，貫穿前列腺癌治療的多個(gè)階段。2021年、2022年全球銷售額分別高達(dá)41億美元、46億美元。

       在國內(nèi)市場，前列腺癌診療中仍以第一代AR藥物為主。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，比卡魯胺為AR抑制劑中銷售額最高的產(chǎn)品，總銷售規(guī)模達(dá)8.3億元，由于納入集采，同比下降44.07%。其中阿斯利康市占率46.66%、朝暉藥業(yè)18.28%、振東制藥17.58%、海正藥業(yè)15.14%等；氟他胺總銷售額2930萬元，由天士力和復(fù)旦復(fù)華瓜分。

       恩扎盧胺等二代產(chǎn)品由于上市時(shí)間較晚，目前市場份額占比較低，但二代AR抑制劑進(jìn)入醫(yī)保后放量可期，且具備廣闊的一代AR藥物迭代的市場空間。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，恩扎盧胺總銷售規(guī)模3.1億元，原研廠家安斯泰來和首仿豪森藥業(yè)瓜分市場，市占率分別為95.28%、4.72%；阿帕魯胺總銷售規(guī)模2.34億元，仍由原研廠家楊森獨(dú)占。

       在二代AR抑制劑仍由外資企業(yè)把持的局面下，我們欣慰地看到，國內(nèi)藥企正在不斷奮進(jìn)中，并且已經(jīng)取得了階段性勝利。

       誰與爭鋒

       恒瑞醫(yī)藥的瑞維魯胺（艾瑞恩）是中國 第一個(gè)自主研發(fā)的第二代AR抑制劑，于2022年6月獲批高瘤負(fù)荷的轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌適應(yīng)癥。

       根據(jù)CHART研究結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，瑞維魯胺聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）可顯著延長患者的總生存期，并顯著降低患者死亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)42%和54%。

       在Fast-follow的策略下，恒瑞醫(yī)藥的速度果真無人能比。

       HC-1119

       國產(chǎn)在研管線中，海創(chuàng)藥業(yè)研發(fā)的HC-1119（氘恩扎魯胺）已提交了新藥上市申請(qǐng)，并于今年3月獲受理。HC-1119是恩扎盧胺的氘代化合物，海創(chuàng)藥業(yè)2023年半年報(bào)顯示，HC-1119相比恩扎盧胺的優(yōu)勢在于其開發(fā)策略是針對(duì)二線、三線的mCRPC患者，臨床使用劑量僅有恩扎盧胺的一半，并不影響有效性，安全性和病人依從性大大提高，有成為Best-in-class（同類最 佳）品種的潛力。

       普克魯胺

       開拓藥業(yè)的普克魯胺的前列腺癌適應(yīng)癥也處于臨床III期。

       普克魯胺是個(gè)悲情角色。在新冠疫情初期，普克魯胺被用于開發(fā)成新冠特 效藥，并且在巴西的臨床試驗(yàn)收獲了驚艷的臨床數(shù)據(jù)。然而，這一數(shù)據(jù)遭到了美國FDA的質(zhì)疑，不得不在美國本土再次開展試驗(yàn)。結(jié)果，2021年12月，開拓藥業(yè)公布III期臨床中期試驗(yàn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。盡管后來再次驗(yàn)證普克魯胺可有效降低輕、中癥患者住院率及死亡率，但無奈市場風(fēng)向已轉(zhuǎn)變，普克魯胺也逐漸銷聲匿跡。

       而作為前列腺癌適應(yīng)癥的普克魯胺，正在國內(nèi)開展聯(lián)合阿比特龍一線治療mCRPC多中心、隨機(jī)、雙盲III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2023年下半年或2024年上半年完成試驗(yàn)。此外，普克魯胺治療恩扎盧胺或阿比特龍耐藥的mCRPC患者的二線療法在美國開展的II期臨床試驗(yàn)也接近尾聲。

       從市場空間看，前列腺癌治療的市場天花板較高，不同的治療路徑也使得前列腺癌治療藥物市場的容量加劇攀升。以AR為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)是長期以來倍受關(guān)注的熱點(diǎn)，也持續(xù)推動(dòng)了多種藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用。

       AR抑制劑市場布局企業(yè)較多，目前全球范圍內(nèi)還有多款A(yù)R抑制劑處于臨床研究階段，隨著研發(fā)進(jìn)程加快，AR抑制劑種類將日漸豐富，與此同時(shí)，AR抑制劑市場競爭也將加劇。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)在研 AR 抑制劑相關(guān)項(xiàng)目已超 105個(gè)，國內(nèi)除上述藥企布局外，還包括普恒醫(yī)藥、正大天晴等也有布局。

       結(jié)語

       隨著前列腺癌患者增加，前列腺癌藥物仍將保持增長態(tài)勢，AR抑制劑作為主流治療要求，未來亦具有廣闊發(fā)展空間。此外AR靶點(diǎn)潛在適應(yīng)癥廣泛，目前已開展臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥涵蓋乳腺癌、脫發(fā)、避孕、女性激素依賴性疾病等領(lǐng)域，為藥企們提供了豐富的研發(fā)思路。目前國產(chǎn)替代雖然已由恒瑞醫(yī)藥開啟，但仍有較大替代空間，未來可期。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。