12月29日,“醫(yī)藥一哥”恒瑞宣布將自主開發(fā)的DLL3 ADC管線SHR-4849的除大中華區(qū)外的權(quán)益以“7500萬美元+不超過2億美元研發(fā)里程碑+不超過7.7億美元銷售里程碑+實(shí)際年凈銷售額一到兩位數(shù)百分比的銷售提成”的對價許可給IDEAYA Biosciences。
這已經(jīng)是恒瑞醫(yī)藥出海戰(zhàn)略迭代以來第二個ADC相關(guān)BD,并且SHR-4849今年才剛剛進(jìn)入臨床階段。
借此,或許有投資者意識到,恒瑞醫(yī)藥早早投入的ADC技術(shù)平臺正在迅速開花結(jié)果,屬于醫(yī)藥一哥的BD潮,終將快步到來。
為什么是DLL3?
Delta樣配體3(DLL3)是一種Notch抑制性配體。DLL3在正常生理?xiàng)l件下在多個組織中的表達(dá)量較低。然而,在某些腫瘤類型(如小細(xì)胞肺癌)中,DLL3被發(fā)現(xiàn)高度表達(dá),這使得DLL3成為研究和開發(fā)針對腫瘤的治療靶點(diǎn)的關(guān)注點(diǎn)之一。
盡管DLL3本身的功能尚不明確,但在SCLC中, DLL3與Notch1受體結(jié)合,將抑制Notch信號活化,導(dǎo)致靶基因HES1、HEY1的表達(dá)下調(diào),解除對腫瘤的抑制作用,促進(jìn)小細(xì)胞肺癌(SCLC)的發(fā)生發(fā)展。同時,DLL3的過表達(dá),不僅可以增強(qiáng)SCLC腫瘤細(xì)胞耐藥性,還與部分其他腫瘤的惡化和較差的生存結(jié)果相關(guān)。
雖然現(xiàn)有DLL3在研藥物適應(yīng)癥暫時局限在小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌類腫瘤,但市場潛力仍不可小覷,如小細(xì)胞肺癌僅占全部肺癌類型的15%-20%,不過70%患者確診時已進(jìn)展為廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)失去手術(shù)機(jī)會且現(xiàn)有化療方案患者生存期較短,而諸如復(fù)星醫(yī)藥的PD-1斯魯利單抗通過在ES-SCLC做出總生存期(OS)優(yōu)勢,在國內(nèi)PD-1產(chǎn)品后發(fā)的背景下突圍而出。
過去以來,DLL3靶點(diǎn)領(lǐng)域全球重磅交易頻出,如最早艾伯維在2016年4月曾經(jīng)以102億美元收購Stemcentrx公司,其核心資產(chǎn)為一款靶向DLL3的ADC藥物Rova-T;如傳奇生物以“1億美元+10.1億美元里程碑付款+分級特許權(quán)使用費(fèi)”將DLL3 CAR-T療法LB2102的全球獨(dú)家權(quán)利授予諾華;另外,默沙東、諾華分別收購了Harpoon Therapeutics、Mariana Oncology以完善自身對DLL3靶點(diǎn)藥物的布局。
目前,DLL3靶向藥物獲批的只有安進(jìn)CD3/DLL3雙抗Tarlatamab,基于該藥物出色的療效,F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)Tarlatamab在鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌成年患者的治療。Tarlatamab在2024Q2上市首個季度以來銷售額為0.12億美元,2024Q3單季度銷售額為0.36億美元,上市首個年度突破1億美元銷售額預(yù)計不成問題。Jefferies分析師預(yù)計,Tarlatamab的峰值銷售額約為15-20億美元。
不過Tarlatamab并非完美,其在臨床中存在誘發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性的副作用,其上市說明書被FDA貼上黑框警告的標(biāo)簽,長期安全性還有待觀察。
除了Tarlatamab有被突破的空間之外,目前全球靶向DLL3的藥物研發(fā)處于群雄割據(jù)的狀態(tài),大部分管線集中在臨床早期,鹿死誰手尚未可知,講一個Me better或者Best in class的故事顯然是性感的。
(圖源:西部證券醫(yī)藥組)
SHR-4849能夠成功授出,大概率是買方看到了其能講Best in class敘事的潛力。
過去最近國內(nèi)可以類比SHR-4849階段的分子,再鼎醫(yī)藥的ZL-1310可以算是一個,其一期在二線后治療19例可評估腫瘤結(jié)果的ES-SCLC患者中,ORR達(dá)到了74%,療效顯著高于大部分在研競品;同時3級及以上TRAE發(fā)生率為20%,顯著低于同類在研藥物。因?yàn)閆L-1310一期優(yōu)異數(shù)據(jù)的公布,再鼎醫(yī)藥美股當(dāng)日大漲14.65%。
SHR-4849同樣也是一款靶向DLL3的ADC,它可能是恒瑞醫(yī)藥ADC技術(shù)平臺的新一代作品(在2024年初剛剛進(jìn)入臨床),有效載荷采用了拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(TOPOi)。
截至2024年12月10日,I期臨床中有效劑量下可療效評估(根據(jù)RESIST1.1至少接受過一次基線后腫瘤評估)的小細(xì)胞肺癌患者共11位,其中8位患者達(dá)到了部分緩解(PR),ORR約73%;暫無任何藥物導(dǎo)致的終止用藥不良事件發(fā)生,安全性可控。
雖然各個分子臨床數(shù)據(jù)的非頭對頭對比盡可以作為參考,以及SHR-4849目前展現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)患者樣本量較?。ê罄m(xù)觀察具體安全性數(shù)據(jù)和患者基線情況),但其初步展現(xiàn)的療效潛力顯然可以讓引入方去做一個海外融資敘事的。
全新的BD合作伙伴
自從打開了出海思路之后,醫(yī)藥一哥已經(jīng)全方位證明了自己。
從恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新在研管線數(shù)量、2024年中報管線展示排列的位置來看,公司前三大重點(diǎn)領(lǐng)域是抗腫瘤、代謝和自免。
恒瑞醫(yī)藥過往近兩年達(dá)成的License out BD中,在腫瘤領(lǐng)域包括就將EZH2抑制劑授權(quán)給Treline、PARP1抑制劑和CLDN18.2 ADC授權(quán)給默克、DLL3 ADC授權(quán)給IDEAYA Biosciences等,而在代謝領(lǐng)域公司則是將GLP-1管線組合(涵蓋小分子、雙靶點(diǎn)激動劑和下一代腸促胰素產(chǎn)品)授權(quán)給了Hercules,自免領(lǐng)域則是將TSLP單抗授權(quán)給了Aiolos Bio。
這么看,恒瑞醫(yī)藥在各大疾病領(lǐng)域都初步證明了自身創(chuàng)新藥研發(fā)管線的質(zhì)量和潛力,同時License out藥物類型除了小分子抑制劑、大分子抗體之外,其重點(diǎn)開發(fā)的ADC、多肽等新藥物類型也逐漸開花結(jié)果。
而恒瑞醫(yī)藥這一次BD合作的伙伴,和過去的風(fēng)格截然不同。拋開公司第一代主要與日韓公司合作的過往,恒瑞醫(yī)藥目前達(dá)成交易的授權(quán)對象涵蓋Newco、MNC和小型Biotech,中型合作伙伴比較少見。
IDEAYA Biosciences是一家專注于腫瘤學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的藥企,其核心開發(fā)方向是“合成致死”技術(shù),在研管線非常豐富,正在開發(fā)的靶點(diǎn)包括PARG、WRN、PRMT5、B7H3xPTK7和KAT6/7等。
何為合成致死?簡而言之就是兩個或多個非致死基因同時失活會導(dǎo)致細(xì)胞死亡,而任意單個基因失活卻不影響細(xì)胞存活的生物學(xué)現(xiàn)象。而比較知名且有多款藥物上市的相關(guān)靶點(diǎn)是PARP(多聚ADP-核糖聚合酶)。
人體可以通過DNA損傷應(yīng)答(DDR)途徑維持基因組的完整性和穩(wěn)定性,避免細(xì)胞的癌變或死亡,而開發(fā)者可以通過利用DDR過程中的生物因子來來開發(fā)治療癌癥的藥物,而諸如PARP、PARG這類DDR途徑中的DNA單鏈損傷修復(fù)因子成了癌癥藥物開發(fā)的熱門靶點(diǎn)。
IDEAYA圍繞合成致死靶點(diǎn)管線跟多家大藥企達(dá)成合作,包括輝瑞、安進(jìn)、默克、GSK等,目前現(xiàn)金等價物及短期投資合計9.2億美元(截至2024Q3),最新市值為21.55億美元,算是中型的Biotech。
SHR-4849作為一款靶向DLL3并攜帶拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(TOPOi)的ADC,IDEAYA為什么要花不少錢引進(jìn)呢?
本身攜帶TOPOi的ADC通過釋放TOPOi抑制劑就會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞復(fù)制叉崩潰(復(fù)制叉遭到破壞意味著細(xì)胞合成周期受阻,細(xì)胞進(jìn)入程序性死亡階段),而IDEAYA發(fā)現(xiàn):TOPOi抑制劑和PARG抑制劑聯(lián)用可實(shí)現(xiàn)雙重抑制,誘導(dǎo)不可解決的DNA-蛋白交聯(lián)(一種高毒性的DNA損傷,阻礙DNA復(fù)制,造成DNA雙鏈缺口進(jìn)而影響基因組的穩(wěn)定性),放大復(fù)制應(yīng)激反應(yīng),所以IDEAYA引進(jìn)SHR-4849是為了和旗下PARG抑制劑IDE-161配對聯(lián)用(在引進(jìn)百奧賽圖的B7H3/PTK7雙抗ADC也有提到)。
另外,在臨床前研究中,IDE-161也被發(fā)現(xiàn)在肺癌CDX模型中與TOPOi抑制劑強(qiáng)大的組合療效。
在IDEAYA的后續(xù)推進(jìn)計劃中,公司將推進(jìn)IDE-161與SHR-4849組合治療臨床。
值得注意的是,SHR-4849并不是IDEAYA第一個買來聯(lián)用IDE-161的國產(chǎn)ADC管線,今年11月公司引入了百奧賽圖的B7H3/PTK7雙抗ADC管線IDE034,隨后計劃探索IDE-161和IDE034聯(lián)用在多個實(shí)體瘤上的潛力。
不難看出,IDEAYA這家公司很善于利用自身“合成致死”領(lǐng)域的技術(shù)特點(diǎn),一方面和K藥、Trodelvy這樣的明星藥物構(gòu)建臨床合作與搭建和MNC之間的聯(lián)系,另外一方面也樂意引入國產(chǎn)藥物作為“期權(quán)”放大自身管線優(yōu)勢,前者增加了其管線聯(lián)用做出優(yōu)異數(shù)據(jù)獲得大額合作的可能性,后者則是通過引進(jìn)中國藥物給自己加杠桿增加自身吸引力,投資者或許不用擔(dān)心后續(xù)恒瑞醫(yī)藥SHR-4849出海的臨床進(jìn)程和里程碑是否可持續(xù)。
恒瑞的ADC BD潮來了?
SHR-4849的成功出海,我想大概率會激發(fā)市場對于恒瑞醫(yī)藥ADC批量出海潮的期待,畢竟這也不是公司第一個出海的ADC(首個為CLDN18.2 ADC),海外買家的接踵而來至少證明公司的ADC技術(shù)平臺具備十足的吸引力。
不過從目前出海的兩個靶點(diǎn)特性看,DLL3和CLDN18.2均未有對應(yīng)的ADC商業(yè)化產(chǎn)品上市,競爭格局可能也成為海外買家的重要考量之一。另外一方面,恒瑞醫(yī)藥進(jìn)度最靠前的幾款管線面向的靶點(diǎn)為Her2、Her3、Trop2、Nectin4等,從技術(shù)代際看部分熱門靶點(diǎn)Her2、Trop2等出海的可能性會較后續(xù)的新進(jìn)入臨床新靶點(diǎn)ADC稍小。
恒瑞醫(yī)藥ADC技術(shù)平臺歷經(jīng)數(shù)年的打磨,已經(jīng)打造了新一代模塊化HRMAP技術(shù)平臺,能夠快速合成各類ADC分子進(jìn)行篩選,該HRMAP中包含多種靶向抗體、多種機(jī)制的毒素、多種連接子和定點(diǎn)連接技術(shù)。
值得一提的是,以TOPOi抑制劑為代表的替康類藥物成為恒瑞醫(yī)藥ADC平臺代表作,出海的SHR-A1904和SHR-4849攜帶的均為TOPOi抑制劑,恒瑞的Dxh毒素不僅擁有更強(qiáng)的空間位阻、更好的血漿穩(wěn)定性(保證安全性),并且具有強(qiáng)滲透性,可提高ADC的旁觀者殺傷效應(yīng),實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的細(xì)胞殺傷力。
其他方面,恒瑞開發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新一代定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù),以提高ADC的均一性;以及公司有一個巨大的“工具箱”,內(nèi)含公司開發(fā)的新Payloads和Linker,以實(shí)現(xiàn)更多樣的ADC產(chǎn)品開發(fā)。
從恒瑞醫(yī)藥2024年中報的抗腫瘤在研管線看,還有數(shù)款新進(jìn)入臨床的分子尚未公布靶點(diǎn)和藥物類型,其中一款便是本文的主角SHR-4849(DLL3 ADC),市場猜測其中可能包含更多新靶點(diǎn)的ADC分子。
在恒瑞醫(yī)藥的ADC技術(shù)平臺逐漸獲得海外公司認(rèn)可的背景下,其作為國內(nèi)擁有ADC管線最多的藥企之一,我們顯然不排除后續(xù)BD井噴的可能性,畢竟公司DLL3 ADC在進(jìn)入臨床不到一年就達(dá)成BD,而且似乎恒瑞在經(jīng)歷BD團(tuán)隊(duì)換血迭代后合作方式更為開放,我們不妨再蹲一下公司后續(xù)的ADC相關(guān)BD。
結(jié)語:在XDC、多抗引領(lǐng)的下一個創(chuàng)新藥物開發(fā)時代,疊加歐美藥物研發(fā)成功率和對開發(fā)成本更高要求的驅(qū)動下,中國產(chǎn)的“創(chuàng)新分子”正在越來越受全球歡迎,而在轉(zhuǎn)型創(chuàng)新道路上越走越好的醫(yī)藥一哥,顯然在未來國產(chǎn)分子的出海大潮中占據(jù)一個重要的位置。
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