腦腫瘤，不論原發(fā)性的還是轉(zhuǎn)移性的，都意味著較差的生存期。免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法和CAR-T細(xì)胞療法等免疫療法有望改善腦腫瘤患者結(jié)局，但在顱內(nèi)范圍內(nèi)的療效仍然有限。對(duì)于原發(fā)性惡性腦腫瘤，例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），尤其如此。
GBM和其他實(shí)體瘤免疫治療失敗的一個(gè)已知原因是腫瘤導(dǎo)致的T細(xì)胞功能障礙，特別是T細(xì)胞耗竭（T cell exhaustion）。T細(xì)胞耗竭是一種分化狀態(tài)，其特征是慢性抗原暴露后效應(yīng)細(xì)胞功能的進(jìn)行性和分級(jí)性喪失。GBM中T細(xì)胞耗竭嚴(yán)重，使GBM成為研究T細(xì)胞耗竭動(dòng)力學(xué)及其促發(fā)因素的重要模型腫瘤。
2024年12月25日，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Cell 子刊 Immunity 上發(fā)表了題為：Antigen presentation by tumor-associated macrophages drives T cells from a progenitor exhaustion state to terminal exhaustion 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的抗原呈遞驅(qū)動(dòng)了T細(xì)胞從祖細(xì)胞耗竭狀態(tài)進(jìn)入終末耗竭狀態(tài)，強(qiáng)調(diào)了TAM-T細(xì)胞相互作用和TAM抗原呈遞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）等實(shí)體瘤中驅(qū)動(dòng)CD8+ T細(xì)胞耗竭進(jìn)展的關(guān)鍵作用，為提高癌癥免疫治療效果開辟了新方向。
耗竭T細(xì)胞（Tex）可分為兩個(gè)亞群：祖細(xì)胞耗竭T細(xì)胞（Tex_prog）和終末耗竭T細(xì)胞（Tex_term），Tex_prog處于一種類似干細(xì)胞的狀態(tài)，其特征在于表達(dá)PD-1和TCF1，這種狀態(tài)能保持T細(xì)胞的多能性，并對(duì)免疫治療有反應(yīng)。Tex_prog隨后可能分化為Tex_term，Tex_term的特征是TOX、PD-1和TIM-3的高表達(dá)。
Tex_term具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用，但存活時(shí)間短且不可補(bǔ)充。促進(jìn)維持Tex_prog是生成對(duì)免疫療法有反應(yīng)的腫瘤微環(huán)境（TME）的一個(gè)重要考量因素。盡管Tex_term細(xì)胞仍保留重要的抗腫瘤細(xì)胞毒性功能，但更能夠反映免疫治療反應(yīng)性的還是干細(xì)胞樣的Tex_prog的相對(duì)更新情況。而腫瘤微環(huán)境中介導(dǎo)Tex_prog向Tex_term轉(zhuǎn)變的細(xì)胞間相互作用尚未完全明確。
腫瘤細(xì)胞常被認(rèn)為是腫瘤微環(huán)境（TME）中T細(xì)胞功能障礙的直接來源，也被認(rèn)為是促進(jìn)T細(xì)胞耗竭的慢性抗原暴露的來源。然而，浸潤的髓系細(xì)胞，例如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和樹突狀細(xì)胞（DC）的抗原呈遞，也可能促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了調(diào)控向終末耗竭T細(xì)胞轉(zhuǎn)變的腫瘤內(nèi)細(xì)胞相互作用。研究團(tuán)隊(duì)定義了反映腫瘤內(nèi)祖細(xì)胞耗竭-終末耗竭比（progenitor exhaustion-to-terminal exhaustion ratio，PETER）的指標(biāo)，該指標(biāo)在實(shí)體瘤中隨著腫瘤進(jìn)展而降低。
對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中Tex_prog和Tex_term的單細(xì)胞分析顯示，隨著時(shí)間的推移，Tex_prog細(xì)胞不成比例地丟失。耗竭集中在腫瘤特異性T細(xì)胞亞群，同源抗原暴露是獲得Tex_term表型的必要條件。
腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），而非腫瘤細(xì)胞，是控制Tex_prog向Tex_term轉(zhuǎn)變的主要抗原暴露來源。清除腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），增加了多種腫瘤模型中Tex_prog細(xì)胞的比例，增加了祖細(xì)胞耗竭-終末耗竭比（PETER），并促進(jìn)了腫瘤對(duì)抗PD-1單抗（αPD-1）免疫治療的反應(yīng)。因此，靶向TAM-T細(xì)胞相互作用，可能有助于提高免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果。
總的來說，該研究強(qiáng)調(diào)了TAM-T細(xì)胞相互作用和TAM抗原呈遞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）和其他實(shí)體瘤中驅(qū)動(dòng)CD8+ T細(xì)胞耗竭進(jìn)展的關(guān)鍵作用。促進(jìn)具有更高祖細(xì)胞耗竭-終末耗竭比（PETER）和可再生Tex_prog亞群的腫瘤微環(huán)境（TME），有望進(jìn)一步提高腫瘤免疫治療效果。
論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00541-7
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