阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，隨著人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)持續(xù)增長，然而，對于這種毀滅性疾病，我們?nèi)匀鄙儆行У闹委煼椒ā?/p>
阿爾茨海默病的特征是大腦能量代謝障礙和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡。阿爾茨海默病的多因素特性導(dǎo)致了開發(fā)有效的治療方法異常困難，因?yàn)槲覀儗τ诖x和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)之間的聯(lián)系知之甚少。
年齡的增長是阿爾茨海默病發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。衰老的特征還包括蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失和營養(yǎng)信號(hào)失調(diào)，以及已知在代謝方面相關(guān)的許多其他分子機(jī)制。小分子代謝物除了具有核心的能量功能外，還可通過刺激蛋白質(zhì)相互作用將代謝與衰老機(jī)制聯(lián)系起來。
近日，美國巴克衰老研究所的研究人員在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發(fā)表了題為：β-hydroxybutyrate is a metabolic regulator of proteostasis in the aged and Alzheimer disease brain 的研究論文。
該研究表明，酮體β-羥基丁酸（βHB）是衰老和阿爾茨海默病大腦中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的代謝調(diào)節(jié)劑，為開發(fā)衰老和阿爾茨海默病治療藥物提供了新靶點(diǎn)。
蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失是衰老和阿爾茨海默?。ˋD）的一個(gè)標(biāo)志。在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了通過小分子代謝物誘導(dǎo)的細(xì)胞代謝狀態(tài)對蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的直接影響。
酮體（Ketone body）是一類由肝臟來源的由脂質(zhì)產(chǎn)生的小分子代謝物，包括丙酮、乙酰乙酸和β-羥基丁酸（R-βHB）。乙酰乙酸和βHB的主要功能是在葡萄糖利用度降低時(shí)（例如禁食、饑餓、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和生酮飲食）向肝外組織提供細(xì)胞能量。
該研究鑒定了β-羥基丁酸（βHB）可作為蛋白質(zhì)溶解度的調(diào)節(jié)因子。βHB主要在葡萄糖利用率降低期間提供ATP底物，并通過蛋白質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)其他細(xì)胞過程。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，βHB誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)不溶性不依賴于共價(jià)蛋白修飾、pH或溶質(zhì)負(fù)荷，并且在給予酮酯（一種口服的酮體補(bǔ)充劑）后的小鼠大腦中可以觀察到。
該機(jī)制對β-淀粉樣蛋白（Aβ）等病理性蛋白具有選擇性，外源性βHB可改善Aβ毒性聚集的線蟲模型的病理。
研究團(tuán)隊(duì)利用質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)方法構(gòu)建了βHB誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)不溶性文庫，并鑒定了常見的蛋白結(jié)構(gòu)域和上游調(diào)控因子。證明了神經(jīng)退行性相關(guān)蛋白在βHB靶蛋白中的富集以及這些靶蛋白從小鼠大腦中的清除。這些數(shù)據(jù)表明了衰老和阿爾茨海默病相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的代謝調(diào)控機(jī)制。
總的來說，該研究證明了β-羥基丁酸（βHB）誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)不溶性會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)（大腦中）高度不溶性蛋白質(zhì)的清除，這可能是通過β-羥基丁酸與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解途徑的相互作用實(shí)現(xiàn)的。這項(xiàng)研究確定了β-羥基丁酸（βHB）是細(xì)胞質(zhì)蛋白溶解度的全局調(diào)節(jié)因子，并為開發(fā)衰老和阿爾茨海默?。ˋD）藥物確定了新的代謝相關(guān)靶點(diǎn)。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00459-8
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