Cell子刊：宋爾衛(wèi)院士團(tuán)隊(duì)最新臨床研究，靶向細(xì)胞自噬+CDK4/6抑制劑，治療晚期乳腺癌

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2024-12-30

對(duì)于接受細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌患者，治療需求尚未得到滿足，這一問(wèn)題仍不明確。

2024年12月27日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Med 上發(fā)表了題為：Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2- breast cancer: A phase 1b/2 trial 的臨床研究論文。

這項(xiàng)1b/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于CDK4/6抑制劑一線治療失敗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，羥氯喹（HCQ）與大劑量CDK4/6抑制劑（哌柏西利）聯(lián)合用藥，顯示出可接受的毒性作用及有前景的治療效果。

Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2- breast cancer: A phase 1b/2 trial

羥氯喹（HCQ，一種自噬抑制劑）曾用于防治瘧疾，現(xiàn)在通常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病。首先，研究團(tuán)隊(duì)在臨床前研究中證實(shí)了羥氯喹（HCQ）與大劑量CDK4/6抑制劑（哌柏西利）聯(lián)合用藥的潛力，能夠增強(qiáng)抗腫瘤作用，同時(shí)降低毒性作用。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在CDK4/6抑制劑治療失敗的激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌患者中評(píng)估了羥氯喹+CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥的療效和耐受性。

這項(xiàng)1b/2期、單組、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，納入了29例CDK4/6抑制劑哌柏西利（Palbociclib）一線治療失敗的HR+/HER2-乳腺癌患者。臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)為劑量限制性毒性（DLT）發(fā)生率，次要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受羥氯喹（600 mg，每天兩次）+哌柏西利劑量遞增（100、150或200 mg，每組3人，每天1次），羥氯喹對(duì)哌柏西利的血漿藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。

根據(jù)1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果，推薦的2期臨床試驗(yàn)劑量（RP2D）為羥氯喹（600 mg，每天2次）+哌柏西利（200 mg，每天一次）。劑量擴(kuò)增隊(duì)列表明，羥氯喹（600 mg，每天2次）+哌柏西利（200 mg，每天一次）治療可耐受。

發(fā)生率高于15.0%的3級(jí)治療中出現(xiàn)的不良事件包括中性粒細(xì)胞減少（發(fā)生率25.0%）、白細(xì)胞減少（發(fā)生率25.0%）、疲勞（發(fā)生率20.0%）和背痛（發(fā)生率15.0%）。

所有29例患者中客觀緩解率（ORR）為41.4%（12/29），在劑量擴(kuò)增隊(duì)列中，納入的最后1例患者的隨訪時(shí)間為32.3周，因此未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。6個(gè)月的臨床獲益率（CBR）為90.0%，這些發(fā)現(xiàn)得到了臨床前數(shù)據(jù)的支持。

臨床試驗(yàn)結(jié)果