Cell Metabolism：王福俤團隊首次發(fā)現(xiàn)，激活脂肪組織鐵死亡信號，可防治肥胖及相關(guān)代謝紊亂

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作者：王聰來源：生物世界

2024-12-30

如今，肥胖已成為一種全球流行病，《柳葉刀》發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，2022年全球肥胖人數(shù)已超過10億。在肥胖期間，脂肪組織儲存過量的營養(yǎng)物質(zhì)，重新配置全身代謝，會嚴(yán)重?fù)p害身體健康。

既往研究證實，肥胖是多種慢性疾病的危險因素（包括糖尿病、心血管疾病和慢性腎病，以及癌癥）。事實上，許多研究表明，肥胖還會顯著增加患癌風(fēng)險，至少與13種癌癥的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)（包括惡性皮膚癌、甲狀腺癌、直腸癌和前列腺癌等）。因此，更好地了解脂肪組織穩(wěn)態(tài)、制定新的肥胖管理策略，對于肥胖及相關(guān)代謝紊亂的防治至關(guān)重要。

2024年12月26日，浙江大學(xué)王福俤教授/閔軍霞教授團隊在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity 的研究論文。

該研究首次提出“鐵死亡信號”（Ferroptosic Signaling）理論，發(fā)現(xiàn)肥胖者的脂肪組織鐵死亡水平顯著下調(diào)，通過激活脂肪鐵死亡信號可有效抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖等代謝紊亂，從而提出了預(yù)防和治療肥胖及相關(guān)代謝紊亂的全新策略。

Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity

鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的膜脂質(zhì)過氧化的新型細(xì)胞死亡方式，與多種疾病相關(guān)。為了發(fā)生鐵死亡，含有多不飽和脂肪酸（PUFA）的特定膜脂必須被氧化，而清除氧化脂質(zhì)的自然機制必須受到損害。

ACSL4是一種重要的鐵死亡促進(jìn)因子，可將游離的多不飽和脂肪酸（PUFA）整合到膜中，促進(jìn)其過氧化。相比之下，谷胱甘肽（GSH）過氧化物酶4 （GPX4）是鐵死亡的核心抑制因子，它利用還原型谷胱甘肽清除磷脂氫過氧化物，使谷胱甘肽被氧化為谷胱甘肽二硫化物（GSSG）。

支持鐵死亡在脂肪組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用的一個證據(jù)是鐵死亡激動劑在脂質(zhì)相關(guān)研究中的作用。例如，鐵補充劑可誘導(dǎo)鐵死亡、激活脂肪酸β氧化并增強線粒體功能，最終減少小鼠的脂肪量；然而，在此過程中是否發(fā)生鐵死亡，尚未得到研究。相反，通過耗盡轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TFR1）來特異性阻斷脂肪組對鐵的攝取，會抑制棕色脂肪組織（BAT）的產(chǎn)熱作用。此外，核心鐵死亡抑制因子谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）在脂肪細(xì)胞分化過程中至關(guān)重要，這表明在體外脂肪細(xì)胞分化期間，對減少脂質(zhì)過氧化的需求不斷增加。

然而，在脂肪細(xì)胞中敲除Gpx4只對脂肪組織的穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生中等程度的影響，這表明除了Gpx4之外還存在其他替代和/或冗余的通路。這些通路可能包括鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）-輔酶Q10（CoQ10）-NAD(P)H信號軸或由鐵蛋白重鏈（FTH）和鐵蛋白輕鏈（FTL）組成的經(jīng)典鐵螯合系統(tǒng)。但這些通路在脂肪組織中是否具有生理學(xué)意義，仍是一個懸而未決的問題。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，肥胖的人類和小鼠的脂肪組織中鐵死亡標(biāo)志較低。研究團隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過非致死性劑量的鐵死亡激動劑激活鐵死亡信號（ferroptotic signaling），顯著減少原代脂肪細(xì)胞和高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)的小鼠的脂質(zhì)積累。

值得注意的是，脂肪細(xì)胞特異性的ACSL4的過表達(dá)或鐵蛋白重鏈（FTH）的缺失，通過激活鐵死亡信號（ferroptotic signaling）來保護小鼠免受高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的脂肪組織擴張和代謝紊亂。

從機制上來說，5,15-二羥基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE）激活鐵死亡信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF1α）降解，從而促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱（而不是棕色脂肪產(chǎn)熱）增加能量消耗。Pgc1β是調(diào)控適應(yīng)性產(chǎn)熱和線粒體能量代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，有研究顯示，HIF-1通過抑制c-MYC活性抑制PGC1β mRNA表達(dá)。該研究證實，鐵死亡信號（ferroptotic signaling）通過靶向到Hif1α-c-Myc-PGC1β通路，促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱，進(jìn)而調(diào)控全身能量代謝。

鐵死亡信號（ferroptotic signaling）通過靶向到Hif1α-c-Myc-PGC1β通路