創(chuàng)新藥一哥，藏了一堆后手

       澤布替尼在海外的快速放量，令市場(chǎng)投資者對(duì)其印象往“大單品”公司在靠攏，殊不知，這位國內(nèi)“創(chuàng)新藥一哥”的后續(xù)豐富的布局正在悄悄的生根發(fā)芽。

（圖片來源：百濟(jì)神州官網(wǎng)）

       百濟(jì)神州想要邁過MNC的門檻，只有一個(gè)澤布替尼顯然是不夠的，懸念在于誰是公司下一個(gè)現(xiàn)象級(jí)的單品。而公司后續(xù)的管線承接情況，不僅關(guān)系著百濟(jì)神州的長線價(jià)值，也將是未來數(shù)年內(nèi)國內(nèi)醫(yī)藥二級(jí)市場(chǎng)最重要的行業(yè)里程碑之一。

       本文旨在盤點(diǎn)百濟(jì)神州新技術(shù)領(lǐng)域部分核心管線的布局，以饗讀者。

       ADC領(lǐng)域布局

       百濟(jì)神州的ADC方面，首先可以看它申請(qǐng)的專利大致的payload和linker是什么方向。根據(jù)百濟(jì)神州從去年到現(xiàn)在公布的專利來看，其follow的大致是第一三共的方向，payload選擇在DXD上進(jìn)行改良，linker選擇在GGFG的結(jié)構(gòu)上進(jìn)行優(yōu)化，。如下圖所示，這是2023年7月公布的專利，GGFG的linker方面，第一個(gè)甘氨酸的羰基下連接一個(gè)糖基，四個(gè)羥基大大增加了linker的親水性。linker親水性的增加是linker改良的大趨勢(shì)，這里不多加贅述。

（圖片來源：專利書WO2023125530A1，醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫）

       之后從2023年到如今的專利公開，一些改良上確實(shí)十分驚艷，但總體思路仍然是站在第一三共的肩膀上去做better。

       管線方面，如圖所示，百濟(jì)目前的ADC代表管線是BGB-C354，靶向B7H3的ADC，該靶點(diǎn)相信不用多介紹，之前在拆解第一三共的文章《ADC一哥，沖向新金礦》中已經(jīng)進(jìn)行了詳細(xì)闡述，按照百濟(jì)研發(fā)日自己的說法，它將該藥與第一三共的DS-7300進(jìn)行了詳細(xì)的對(duì)比，關(guān)于具體的payload和linker先按下不表，它這里的說法是對(duì)比DS-7300有了更好的旁觀者效應(yīng)以及l(fā)inker更好的穩(wěn)定性（具體的結(jié)構(gòu)，百濟(jì)賣了個(gè)關(guān)子，只說是TOPi類型payload以及親水的linker）。不過相比DS-7300，百濟(jì)的ADC的DAR值確實(shí)做到了很高，DS-7300為4，而百濟(jì)的ADC達(dá)到了8，這里面推測(cè)是linker的結(jié)構(gòu)使其擁有了更好靶向腫瘤的精準(zhǔn)性，從而提高了安全性，敢于將DAR升高。

（圖片來源：百濟(jì)研發(fā)日PPT）

       具體的這條B7-H3 ADC管線的payload-linker究竟如何？根據(jù)津津藥道的推測(cè)，大致如下圖所示，主要還是linker上親水側(cè)鏈的添加，筆者水平有限目前只能看出親水性。而根據(jù)津津藥道的推測(cè)，實(shí)現(xiàn)多剪切位點(diǎn)串聯(lián)增加腫瘤特異性及剪切效率，通俗來說，讓子彈打得更加精準(zhǔn)，提高療效的同時(shí)也提高了安全性。

（圖片來源：津津藥道）

       目前已經(jīng)在中國、美國、澳大利亞等地啟動(dòng)了I期臨床研究，此靶點(diǎn)上大家期許的是它在一些大癌種方面的突破，百濟(jì)神州的方向是開發(fā)治療肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC），也算是該靶點(diǎn)的經(jīng)典方向了，不過還是那個(gè)問題，在SCLC上未來要面臨DLL3 ADC的激烈競(jìng)爭；HNSCC上未來大概率要面臨EGFR靶點(diǎn)ADC的競(jìng)爭，B7H3靶點(diǎn)要想有想象力，還是要看是否能把適應(yīng)癥拓展到NSCLC上。

       百濟(jì)的另一條臨床I期的ADC管線是BG-C137，該ADC主要的看點(diǎn)是靶點(diǎn)的差異化：FGFR2b，一個(gè)目前來看比較冷門的靶點(diǎn)，百濟(jì)在這個(gè)靶點(diǎn)上走在了全球的前列。眾所周知，F(xiàn)GFR是通路類型的靶點(diǎn)，在小分子或者單抗來用它抑制通路上此前抑制是個(gè)熱門方向。

       BG-C137的DAR值同樣做到了8，用的payload同樣是Topi，推測(cè)仍然是DXD基礎(chǔ)上微調(diào)的better，與之前不同的是，該ADC用到了差異化的抗體骨架，而BGB-C354據(jù)推測(cè)應(yīng)該和第一三共的抗體是相同的。從降低毒性等方面的敘述而言，應(yīng)該用的linker如上文所示，糖基側(cè)鏈?zhǔn)沟闷鋼碛懈珳?zhǔn)的腫瘤特異性。適應(yīng)癥拓展方面，該靶點(diǎn)在消化道腫瘤上是較為成熟的：約有24%的胃癌患者呈FGFR2b陽性，是一個(gè)不算小的市場(chǎng)。

（圖片來源：百濟(jì)神州第三季度投資者演示材料）

       同靶點(diǎn)ADC競(jìng)爭對(duì)手方面，百濟(jì)要面臨的競(jìng)爭對(duì)手是安領(lǐng)科的ALK201，安領(lǐng)科背后的股東是君實(shí)生物，二者的聯(lián)系較為緊密。目前，這兩條競(jìng)爭關(guān)系的管線申報(bào)臨床的時(shí)間極其接近，相差不到一個(gè)月。就看之后會(huì)怎么拓展適應(yīng)癥了。

       百濟(jì)神州ADC的情況，大抵如此。

       多抗方向布局廣泛

       百濟(jì)在多抗方向目前來看布局是相當(dāng)廣泛的。

       自研管線之中比較有特色的首推三抗：BG-T187，靶向EGFR和c-MET（c-MET為雙表位）兩個(gè)靶點(diǎn)，于今年獲批九月獲批臨床。關(guān)于這兩個(gè)靶點(diǎn)首先想到的應(yīng)該是強(qiáng)生的同靶點(diǎn)埃萬妥單抗，不過強(qiáng)生的是雙抗，比較出色的戰(zhàn)績自然是《盲盒開出王炸：肺癌領(lǐng)域大變天》敘述的關(guān)于頭對(duì)頭擊敗奧希替尼的故事，未來將成功在NSCLC這一最大癌種之一的市場(chǎng)上開疆拓土。

       同靶點(diǎn)競(jìng)爭方面，嘉和生物的GB263T靶向EGFR的一個(gè)靶點(diǎn)和c-MET的兩個(gè)靶點(diǎn)，比百濟(jì)神州稍快一步。

       之所以說該靶點(diǎn)有意思，主要緣于它在埃萬妥單抗上展現(xiàn)出來的確定性：解決奧希替尼等三代靶向藥之后的耐藥問題。百濟(jì)的該三抗是否來晚了？未必，其在雙抗基礎(chǔ)上對(duì)c-MET更加強(qiáng)勁的結(jié)合力，也許之后會(huì)是迭代埃萬妥單抗的關(guān)鍵利器。

       目前，該三抗已經(jīng)在美國，澳大利亞和中國開展臨床試驗(yàn)。

（圖片來源：Bispecific Antibodies for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia）

       另一項(xiàng)比較有意思的雙抗是BGB-B3227，它是TCE之后的下一代免疫細(xì)胞銜接抗體。其靶向MUC和CD16A兩個(gè)靶點(diǎn)，關(guān)于MUC1這個(gè)靶點(diǎn)在關(guān)于第一三共的文章《ADC一哥，沖向新金礦》對(duì)該靶點(diǎn)進(jìn)行了較為詳盡的敘述。而CD16A是NK細(xì)胞上的受體，如上圖所示，該雙抗起的主要作用就是鏈接NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，而根據(jù)百濟(jì)神州研發(fā)日PPT中的敘述，NK活化受體CD16A在MUC1＋的腫瘤中高表達(dá)，這也是選擇這兩個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行組合的主要原因。

（圖片來源：百濟(jì)神州2023研發(fā)日）

       此外，還有一點(diǎn)巧思體現(xiàn)在PPT中。因?yàn)橐恍㎝UC1是可溶性的，所以一些MUC1抗體并不能結(jié)合在腫瘤細(xì)胞的MUC1上，導(dǎo)致“空靶”。而百濟(jì)神州的雙抗則靶向MUC1的近膜端表位，如圖中的PPT所示，它與MUC1單抗進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn)，在增加可溶性MUC1濃度的情況下比較兩種抗體的結(jié)合百分比，百濟(jì)的雙抗結(jié)合百分比下降明顯比單抗下降慢很多，可溶性MUC1濃度相差了兩個(gè)數(shù)量級(jí)。

       關(guān)于CD16A受體更細(xì)致的闡述，這里推薦一篇文獻(xiàn)：《One N-glycan regulates natural killer cell antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and modulates Fcγ receptor IIIa / CD16a structure》。篇幅所述，此處不再贅述。

       小分子——百濟(jì)神州拿手領(lǐng)域

       百濟(jì)神州就是靠BTK抑制劑發(fā)家的，應(yīng)該說小分子這方面是百濟(jì)神州的拿手領(lǐng)域了。

       在臨床I期的管線中，有兩條管線是HPK1（Hematopoietic progenitor kinase 1）抑制劑，這個(gè)靶點(diǎn)似乎沒怎么聽過，這是怎樣的靶點(diǎn)？相關(guān)通路圖片及參考文獻(xiàn)如下圖所示。簡單來說，HPK1是蛋白激酶的一種，可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體，即削弱T細(xì)胞的免疫效應(yīng)，而如果能夠抑制HPK1，就能夠使得對(duì)T細(xì)胞的負(fù)反饋被解除，增強(qiáng)細(xì)胞免疫的功效了。

       在臨床I期的管線中，有兩條管線是HPK1（Hematopoietic progenitor kinase 1）抑制劑，這個(gè)靶點(diǎn)似乎沒怎么聽過，這是怎樣的靶點(diǎn)？相關(guān)通路圖片及參考文獻(xiàn)如下圖所示。簡單來說，HPK1是蛋白激酶的一種，可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體，即削弱T細(xì)胞的免疫效應(yīng)，而如果能夠抑制HPK1，就能夠使得對(duì)T細(xì)胞的負(fù)反饋被解除，增強(qiáng)細(xì)胞免疫的功效了。

（圖片來源：Hematopoietic Progenitor Kinase 1 in Tumor lmmunology: AMedicinal Chemistry Perspective）

       該靶點(diǎn)目前是小分子抑制劑方向開發(fā)的熱門靶點(diǎn)，但普遍處于較早期的階段，目前全球還沒有進(jìn)入臨床III期的管線，多款同靶點(diǎn)藥物還在臨床I期探索。

       百濟(jì)的其中一條管線是BGB-15025，今年ASCO上獲得了亮相的機(jī)會(huì)——與替雷利珠單抗聯(lián)用在臨床Ia期試驗(yàn)中展現(xiàn)了初步的療效。入組的患者最常見的腫瘤是腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、胃癌/胃食管交界處癌和頭頸癌。

       聯(lián)合用藥上，劑量范圍在60mg QD和240mg QD之間，聯(lián)用替雷利珠單抗200mg Q3W給藥，當(dāng)然，臨床Ia期試驗(yàn)主要還是觀察劑量爬坡的極限以及相關(guān)不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥中出現(xiàn)了5位DLT，MTD（最大耐受劑量）為150mg QD。三級(jí)以上及嚴(yán)重不良反應(yīng)均為20.4%。

       目前該管線比較大的懸念是之后會(huì)重點(diǎn)推進(jìn)什么癌種。拿下NSCLC，胃癌，結(jié)直腸癌等大癌種是目前這條管線的較大懸念。

       BGB-26808是與其同靶點(diǎn)的藥物。目前還在臨床I期階段，同樣探索與替雷利珠單抗聯(lián)用的效果，沒有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，不做過多拆解。

       BGB-30813是國內(nèi)首 款獲批臨床的國產(chǎn)DGKζ抑制劑。如圖所示，該藥的機(jī)制與上文的HPK1類似：DGKα/DGKζ可通過二酰甘油代謝抑制T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制T細(xì)胞的細(xì)胞免疫；而抑制DGKζ就能使得這種抑制作用解除，從而增強(qiáng)免疫效應(yīng)。但之前探索較多的是DGK的另一個(gè)亞型——DGKα，詳情可參考文獻(xiàn)《The Roles of Diacylglycerol Kinase α in Cancer Cell Proliferation and Apoptosis》。

（圖片來源：DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity）

       另外該靶點(diǎn)之后的想象力是和PD-1的協(xié)同作用，詳情參閱BMS的文獻(xiàn)《DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity》：在臨床前模型中,DGKα/ζ抑制劑（BMS-502）與PD-1療法相結(jié)合可在同源小鼠腫瘤模型中引起強(qiáng)勁的腫瘤消退。

（圖源同上，如圖所示，αPD-1單抗和BMS-502與聯(lián)用，使得腫瘤體積減小的幅度比兩藥分別單獨(dú)使用是更加有效的。圖A：MC38 tumor model；圖C：CT26 tumor model）

       從上述的小分子抑制劑開發(fā)中我們可以看到，百濟(jì)神州處于臨床I期的小分子抑制劑，非常注重替雷利珠單抗對(duì)其的賦能。上文所述的三條管線都是在T細(xì)胞免疫上做文章，與PD-1打出漂亮的組合拳。

       CDAC——新一代技術(shù)的先行者

       從百濟(jì)的臨床I期管線中，我們可以看到兩條CDAC（Compound Degradation Activating Chimeras，PROTAC技術(shù)的另一種稱呼）的管線，在基于BTK耐藥問題的CDAC技術(shù)上，百濟(jì)是中國布局最早的大型biopharma。

       PROTAC想必已經(jīng)在過往有過較多的介紹：該類中小分子一邊鏈接E3連接酶，一邊鏈接需要降解的靶細(xì)胞，然后通過26S蛋白酶體將其降解。百濟(jì)CDAC平臺(tái)的差異性在于可最大 程度地降低不必要的免疫調(diào)節(jié)藥物 (IMiD) 活性，這種活性是其他一些降解藥物的典型特征，這些藥物會(huì)與更常見的 E3 連接酶結(jié)合。

（圖片來源：EHA2023；P1239）

       百濟(jì)神州CDAC技術(shù)上首先成名的管線是BGB-16673，靶向BTK。具體早期的資料在去年的EHA大會(huì)上展示了相關(guān)的poster，該篇poster對(duì)BGB-16673的戰(zhàn)略目的描述非常明確：就是為了應(yīng)對(duì)BTK抑制劑的突變，尤其是目前研究還不足的可逆非共價(jià)抑制劑引起的突變。

       突變產(chǎn)生耐藥，該靶向BTK的PROTAC分子，未來的戰(zhàn)略就是澤布替尼的后線治療。

       該藥的臨床I期試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)于今年6月份公布。

       患者基線如圖所示，此前的中位治療線數(shù)為4，92%的患者經(jīng)歷了不可逆共價(jià)抑制劑（cBTK）治療，22%患者經(jīng)歷了可逆非共價(jià)抑制劑（ncBTK）治療（目前FDA僅批準(zhǔn)一款藥物），86%經(jīng)歷了Bcl2抑制劑治療。32%患者有BTK突變。

       患者基線如圖所示，此前的中位治療線數(shù)為4，92%的患者經(jīng)歷了不可逆共價(jià)抑制劑（cBTK）治療，22%患者經(jīng)歷了可逆非共價(jià)抑制劑（ncBTK）治療（目前FDA僅批準(zhǔn)一款藥物），86%經(jīng)歷了Bcl2抑制劑治療。32%患者有BTK突變。

       劑量爬坡上，分為50mg，100mg，200mg，350mg，500mg劑量組。最終結(jié)果如圖所示，總體ORR達(dá)到了72%，最佳劑量為200mg，人數(shù)也最多（統(tǒng)計(jì)學(xué)意義更顯著），ORR達(dá)到了88%。此外，在此前接受了cBTKi治療的患者中，ORR也達(dá)到了70%，在此前Del(17p) 或者TP53突變患者中，ORR達(dá)到了68%。

       BGB-16673的臨床初步結(jié)果大抵如此，很好看，當(dāng)然，三級(jí)以上TEAE也稍微有些高（61%），治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為12%，可以接受。

       另一條有意思的CDAC管線是BGB-45035，靶向IRAK4，自免領(lǐng)域方興未艾的新靶點(diǎn)，之后將用于治療中重度特異性皮炎。相關(guān)的同靶點(diǎn)PROTAC分子中，披露資料較多的是Kymera Therapeutics的KT-474，該藥2020年被賽諾菲看中，與Kymera共同開發(fā)KT-474。

       IRAK4是IRAK家族中的一員，全稱是白細(xì)胞介素1（IL-1）相關(guān)激酶受體4，指的是能在 IL-1誘導(dǎo)下能和IL-1受體相結(jié)合的一類激酶，IL-1不必多說，典型的炎癥因子，如圖所示，在IRAK4通路繼續(xù)向下傳導(dǎo)，將會(huì)引起典型的過度免疫，導(dǎo)致炎癥和自免疾病。

       而IRAK4在上個(gè)時(shí)代中開發(fā)了一些小分子藥物，為了阻斷該受體，從而阻斷該導(dǎo)致炎癥的通路。如今的PROTAC在該靶點(diǎn)上的應(yīng)用，算是小分子阻斷劑在該受體上的延伸。

（圖源：Kymera Therapeutics R&D day PPT）

       初步臨床數(shù)據(jù)如圖所示，在不同的人體濃度下，均降低了體內(nèi)IRAK4較基線90%以上的濃度。

       初步臨床數(shù)據(jù)如圖所示，在不同的人體濃度下，均降低了體內(nèi)IRAK4較基線90%以上的濃度。

       百濟(jì)的BGB-45035緊隨其后。

       如圖所示，該藥臨床I期試驗(yàn)于今年6月份開始，明年4月底將達(dá)到主要終點(diǎn)，并且該臨床是首次人體試驗(yàn)（FIH），主要針對(duì)的是健康受試者。FIH的研究眾所周知，主要研究的是對(duì)受試者的安全性，耐受性以及人體中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

（Clinical Trials.gov ID ：NCT06342713）

       結(jié)語：創(chuàng)新藥一哥在澤布替尼上回了一大波血，但目前仍然處于虧損狀態(tài)，那么從這個(gè)角度出發(fā)，創(chuàng)新藥一哥把錢燒在了研發(fā)的哪個(gè)方向，這是個(gè)非常非常重要的行業(yè)內(nèi)值得關(guān)注的問題，畢竟研發(fā)費(fèi)用的巨額投入，也應(yīng)該帶來更好的方向上的篩選。讓我們來期待一下，未來這些早期管線哪些能夠“跑出來”，成為百濟(jì)神州下一個(gè)頂梁柱。