2023年臨床失敗的ADC們

       心理學上有句話說的是：“你看到的永遠是你想看到的，甚至是別人想讓你看到的”，道理很簡單，卻又莫名的深奧，就像人們對某新藥趨勢深表認同，卻甚少知道同一領域也有無數(shù)失敗的案例。

       并不是每個創(chuàng)新藥項目都能成功

       據(jù)《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》報告中表示，藥物開發(fā)項目從1期臨床到獲得美國FDA批準上市的成功率平均為7.9%，其中I期各病種平均成功率52.0%，II期各病種平均成功率28.9%，III期各病種平均成功率57.8%，就算到了NDA/BLA階段也僅有90.6%。

       數(shù)據(jù)來源：《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》

       12月21日，賽諾菲宣布終止了其管線中唯一一款處于臨床階段的ADC藥物tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球臨床開發(fā)計劃，原因在于其Ⅲ期試驗未達終點。讓人不禁感嘆強如賽諾菲這樣的跨國藥企，眼看產(chǎn)品上市在即，也會轉瞬間失敗。

       但其實賽諾菲并非首 個在ADC上折戟的制藥企業(yè)，SAR408701也不是第一個宣告失敗的臨床后期ADC。

       有關智藥局表示，自2000年以來，截至今年4月進入臨床階段并宣告終止的ADC項目多達97個，其中絕大多數(shù)在臨床I/II期終止，臨床II期與臨床III期終止項目分別有12和4個。而這些終止項目中，臨床階段約有29%時因為毒副作用不耐受而終止臨床，因療效不足而停止開發(fā)的ADC則占所有終止ADC的47%。

       2023年宣傳失敗的16款ADC臨床項目

       統(tǒng)計2023年全球ADC項目終止的相關報告，保守估計今年全球有超過20條ADC臨床管線終止了研發(fā)，其中僅臨床階段的終止項目就多達16條（部分統(tǒng)計），來源不乏MNC等跨國大型藥企，而終止原因方面，除了技術不成熟、資金壓力等原因導致的項目終結，未達主要臨床終點所占比例出奇的高。

       數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理（人工整理，錯誤請指正）

       而在所有終止臨床管線中，her2靶點所占比例最大，這或許是由于DS-8201過于優(yōu)秀的臨床有效性與安全性，對her2靶點ADC所造成的巨大壓力。而在臨床階段方面，臨床III期一反常態(tài)的占比巨大，這或許是ADC的毒性副作用所致。

       其中，針對MNC與biotech企業(yè)，分別各有兩家跨國藥企的失敗管線值得一提。

       賽諾菲-SAR408701-臨床試驗未達終點

       SAR408701是由賽諾菲公司和信達公司合作開發(fā)的一種抗CEACAM5抗體藥物。是目前針對CEACAM5靶點研究進展最快的同類首 創(chuàng)藥物。其主要通過SAR408377定位腫瘤生長區(qū)域，通過細胞毒性藥物美登素DM4摧毀腫瘤細胞，屬于經(jīng)典的ADC藥物模式。

       目前，該項目已經(jīng)進入了三期臨床試驗階段。而在2020年ASCO大會上，賽諾菲公司公布的I/II期臨床試驗結果顯示，接受SAR408701治療的CEACAM5高表達患者的總有效率為20.3％，疾病控制率為64.1％，中位持續(xù)有效期為5.6個月，有效性方面存在臨床意義。

       原本按照賽諾菲目前該管線的推進程度，一切順利的情況下，不出兩年就有望上市，也成了賽諾菲繼2015年與2018年兩款ADC管線藥物的失敗后，賽諾菲在ADC領域中僅有的布局?？闪钊烁锌氖?，幾天前賽諾菲突然宣布由于其Ⅲ期試驗未達終點，SAR408701宣傳終止臨床，甚是可惜。

       目前，該項目已經(jīng)進入了三期臨床試驗階段。盡管對照組使用的是多西他賽化療方案，但這個項目允許患者在耐藥后轉入SAR408701治療組，即使最初被分配到多西他賽組，這是一個重要的優(yōu)勢。

       而對于賽諾菲而言，在經(jīng)歷了2015年與2018年兩款ADC管線藥物的失敗后，SAR408701已成為賽諾菲在該領域僅有的布局，雖暫時沒有消息透露出賽諾菲該藥的上市時間，但以其目前的臨床進度來看，也很有希望能在2024年上市。

       艾伯維：ABBV-011/ABBV-647/ABBV-154

       （ADC領域戰(zhàn)略規(guī)劃所致）

       雖然艾伯維在ADC領域的決心確實足夠，付出的諸多努力一樣不少，但艾伯維在ADC這條道路上卻走得并不那么順利，作為最早入局ADC領域的跨國藥企，早在2008年就已經(jīng)有了最初的動作。

       但從SC-003到ABBV-414，艾伯維已經(jīng)有近17條管線長期沒有相關進度的推進，已有7款ADC宣告終止，其中更是有不少已經(jīng)推進至臨床III期的項目，更關鍵的是，2023年艾伯維在ADC管線布局上繼續(xù)收縮，先后有ABBV-154、ABBV-011與ABBV-647繼續(xù)被砍。

       ABBV-154：作為在ABBV-3373基礎上的升級改造的新型ADC，主要進行了連接子技術的優(yōu)化，相比前者有了更高的治療潛力，雖說成功推進到了臨床II期，但由于過程中觀察到生物標志物的一些變化與較高劑量的系統(tǒng)性糖皮質激素暴露，收益風險比不足，且無法與其他療法拉開差距，故慘遭終止。

       圖片來源：艾伯維官網(wǎng)（刪除前）

       ABBV-011：作為靶向SEZ6的ADC，在神經(jīng)內分泌腫瘤存在較高的表達價值，之前其一系列療效評估數(shù)據(jù)良好，更是自2023年ASCO年會上展示了ABBV-011的I期數(shù)據(jù)，ORR為25%，中位反應時間為4.2個月，mPFS為3.5個月。但卻于今年8月被艾伯維從官網(wǎng)上刪除。

       圖片來源：艾伯維官網(wǎng)（刪除前）

       ABBV-647：其實由PTK7 靶向的人源化單抗、可切割的VC接頭和微管抑制劑 Aur0101 構成，2020年2月，ABBV-647已啟動用于治療復發(fā)性非小細胞肺癌的1b期臨床試驗。到2023年2月，艾伯維CSO Thomas Hudson還在電話會上表示，公司計劃在今年將該資產(chǎn)推入II期劑量優(yōu)化研究，但也于ABBV-011一起在今年8月被艾伯維在官網(wǎng)上刪除。

       也許，艾伯維并非每個被終止的ADC都是臨床效果不佳，單純從數(shù)據(jù)上來看，或許更多的還是艾伯維本身戰(zhàn)略規(guī)劃上的需求變化，不過無論如何，艾伯維在ADC領域的資源確實是更少了，未來ADC產(chǎn)業(yè)的競爭力或許也將大打折扣了。

       Mersana-XMT-1536-出血風險/未達主要終點

       XMT-1536作為Mersana公司基于自研Dolaflexin平臺技術構建的一款靶向NaPi2b同類首 創(chuàng)ADC藥物，其針對卵巢癌核心適應癥曾被指將于2023年底遞交BLA申請，2024年有望在美國獲批上市。

       但是，隨著后續(xù)臨床研究結果的揭示，2023年6月相關出血性報告中被指存在5起5級（致命）出血事件，導致后續(xù)FDA部分暫停（Partial Clinical Hold） UPGRADE-A和UPNEXT臨床試驗患者的招募。之后又于2023年7月，其UPLIFT臨床試驗最終結果顯示其未達到其主要終點，再次給予了XMT-1536致命一擊，Mersana也被迫因此終止了XMT-1536的后續(xù)研究，同時不得不做出包括裁員、砍管線、重新確定資產(chǎn)等戰(zhàn)略調整。

       自此，XMT-1536也成了眾多被寄予厚望，卻未能如期上市的ADC管線之一。

       Kodiak Science-KSI-301-未達主要終點/白內障發(fā)病增加

       KSI-301作為Kodiak Sciences基于ABC平臺開發(fā)的一款抗VEGF藥物，在以往都被認為是很有希望被推出的新一代VEGF產(chǎn)品，在前期臨床試驗中針對未經(jīng)治療的濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD），糖尿病性黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）均表現(xiàn)了積極的治療效果。

       但是，前期的成功未能如愿延續(xù)至Ⅲ期臨床，2022年2月，Kodiak報告了第一關鍵臨床的失敗，KSI-301治療wAMD的Ⅱb/Ⅲ期臨床（DAZZLE）結果顯示，KSI-301相比阿柏西普（Eylea）未達到非劣性，錯過主要終點。

       圖片來源：生物制藥小編

       盡管在此之后，KSI-301的另一項關鍵臨床表示其視力的改善（BCVA）不劣于阿柏西普，且安全性和耐受性良好，Kodiak也試圖通過此項臨床數(shù)據(jù)作為提交KSI-301上市申請數(shù)據(jù)中的一部分。

       但可惜，在KSI-301最近公布的兩項Ⅲ期臨床頂線分析結果中，KSI-301治療DME兩項Ⅲ期臨床（GLEAM、GLIMMER）均未達到主要終點，與接受阿柏西普組相比，接受KSI-301沒有給DME患者帶來明顯的視力改善，此外，在這兩項臨床試驗中還觀察到患者白內障發(fā)病率的增加。

       總 結

       原則上來講，ADC領域作為近年來最被看好的前沿方向之一，隨著上市產(chǎn)品數(shù)的逐年上升，大多人都在藍海市場的憧憬下，逐漸忽略了ADC新藥研發(fā)的失敗案例，但至少現(xiàn)在通過部分數(shù)據(jù)，我們可以判斷出入局ADC的風險依舊。

       而針對過程中臨床終止的種種原因，除了自身技術導致的毒副作用控制能力外，在宏觀角度如何與競品形成差異化競爭，有效性之外也有不少保證臨床終點的事，都需要企業(yè)們格外重視，如雙抗開發(fā)、ADC聯(lián)合治療的布局、在靶毒性的研究等等。