具有臨床優(yōu)勢的潛力靶點，是創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)爭相尋找的目標。然而，面對當今全球的新藥研發(fā)形勢，已很難將一個極 佳的潛力靶點據(jù)為己有，尤其是對于競爭最為激烈的腫瘤領(lǐng)域。
那么，新靶點是否帶著高風險去跟，老靶點是否能解決已有的臨床問題，都是新藥研發(fā)者所不得不做出的抉擇。如NAMPT，這個已經(jīng)經(jīng)歷了一定開發(fā)的腫瘤領(lǐng)域靶點潛力如何？根據(jù)現(xiàn)有藥物特點如何進行產(chǎn)品跟進？國內(nèi)藥企為何對其產(chǎn)生一定的青睞？
01
NAMPT/發(fā)現(xiàn)&分布&功能
1994年，首 次從激活的人外周血淋巴細胞的cDNA基因庫中篩選出其編碼基因，當時被命名為PBEF；2001年，發(fā)現(xiàn)PBEF在細胞內(nèi)具有NAMPT（nicotinamide phosphoribosyltransferase）的活性，因而又稱NAMPT；2005年，逐漸證實PBEF、NAMPT和visfatin實際上是由一種基因編碼的同一個蛋白質(zhì)分子。
NAMPT廣泛表達于人骨髓、肝、肌肉、內(nèi)臟脂肪等器官和組織，并表達于免疫細胞、心肌細胞、成纖維細胞、神經(jīng)細胞等多種細胞，但星形膠質(zhì)細胞不表達NAMPT，可見該蛋白在生理及病理狀態(tài)下均有重要作用。胞內(nèi)NAMPT主要分布于胞質(zhì)、胞核和線粒體，以ATP為激活物，作為NAD補救合成途徑的限速酶而發(fā)揮其生物學(xué)功能，參與能量代謝、還原性生物合成、抗氧化反應(yīng)、細胞存活以及死亡。胞外，NAMPT具有生長因子作用，如在干細胞因子和白細胞介素7存在時，NAMPT可促進前B細胞克隆形成并有利于B細胞成熟，這也是其最初被稱為PBEF的由來。
腫瘤患者體內(nèi)細胞內(nèi)與細胞外NAMPT均比正常對照有明顯升高，已有研究證明結(jié)直腸癌、胃癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、乳腺癌患者體內(nèi)，NAMPT的含量明顯增高。
圖1.1 iNAMPT和eNAMPT在癌癥中的標志和功能
（圖片源：doi.org/10.1016/j.semcdb.2019.05.001）
02
細述NAMPT代謝路徑
通過上述對NAMPT的發(fā)現(xiàn)、分布、基本生物學(xué)功能的介紹，下面重點介紹下NAMPT周邊的重點標志物，以及相互作用。
現(xiàn)階段關(guān)于NAMPT介紹的文獻，大都將其與NAD相連通，如此就關(guān)聯(lián)了NAD的生物學(xué)特性，并同時與表觀遺傳、腫瘤微環(huán)境關(guān)聯(lián)。
NAMPT通過促進5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）中的核糖組分與NAM可逆性結(jié)合，使NAM轉(zhuǎn)化為NMN，進而NMN在NMNAT作用下轉(zhuǎn)化為NAD。如細胞內(nèi)NAMPT含量不足或酶活性降低，則NAD的合成途徑及NAD參與的細胞代謝被阻斷，導(dǎo)致腫瘤細胞產(chǎn)生ATP和1，3-二磷酸甘油酸等生物大分子的能力下降，對細胞外葡萄糖缺乏的耐受能力減弱。與此同時，NAMPT通過合成NAD間接影響NAD依賴的酶活性，進而調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝和NAD合成能力。信號通路見下圖。
圖2.1 NAMPT與NAD相關(guān)的信號關(guān)聯(lián)
（圖片源：doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.02.004）
03
NAMPT抑制劑開發(fā)統(tǒng)計
全球化的新藥研發(fā)，正在逐漸呈現(xiàn)賽道擁堵狀態(tài)，任何有希望的靶點，都會得到研究人員的青睞，以期獲得一定的市場先機。NAMPT抑制劑的開發(fā)，早在多年前即開始了藥物開發(fā)，并有相關(guān)的品種進入了臨床研究，但由于一些品種所呈現(xiàn)的安全性問題，停掉了試驗和項目。
早期開發(fā)的品種主要有以下幾個：FK866、CHS828、CB30865、IS001，最高階段臨床II期；其中，F(xiàn)K866的研究內(nèi)容較多，又名達珀利那（Daporinad），IS001為其類似物。
圖3.1 早期開發(fā)的NAMPT抑制劑
FK866，開發(fā)公司為Apoxis，該公司早于2007年被Topo Target收購，2014年經(jīng)合并為現(xiàn)在的Onxeo；該化合物的發(fā)現(xiàn)來自篩選，能有效地引發(fā)人肝癌細胞HepG2凋亡，IC50約為1nM。在酶動力學(xué)實驗中，NAMPT對底物NAM的最大反應(yīng)速率為282pM，Km為1.8μM，F(xiàn)K866會劑量依賴性地降低酶的Vmax值，對Km值則有輕微的增加。FK866對酶-底物復(fù)合物的抑制常數(shù)Ki為0.4nM，對酶的抑制常數(shù)Ki為0.3nM。配體與受體的親和作用如下圖所示。
圖3.2 FK866 & NAMPT ~ X射線結(jié)構(gòu)（左）--配體相互作用示意圖（右）
FK866臨床研發(fā)主要指向B細胞慢性淋巴細胞白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、黑色素瘤。已完成的臨床試驗見下表。
表3.1 FK866已完成的臨床試驗
而除了上述文獻介紹較多的4個品種外，當前進入臨床階段的NAMPT抑制劑還有處于臨床II期的KPT-9274（已與國內(nèi)徳琪醫(yī)藥合作開發(fā)）、臨床I期的OT-82；臨床前品種則相對較多，近十余個品種有公開報道。
KPT-9274，由Karyopharm研發(fā)，主要用于治療非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤和實體瘤。2018年5月，Karyopharm Therapeutics與德琪醫(yī)藥簽訂協(xié)議，德琪醫(yī)藥將擁有在中國、韓國和東南亞國家聯(lián)盟成員國開發(fā)以及商業(yè)化KPT-9274所有腫瘤適應(yīng)癥。不過，需要注意的是，KPT-9274是同類首 款p21-活化激酶4（PAK4）和煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）口服抑制劑，PAK4是一種信號蛋白，用于調(diào)節(jié)多項基礎(chǔ)細胞進程，包括胞內(nèi)運輸，細胞分裂，細胞形態(tài)與運動，細胞存活，癌癥的免疫防御和發(fā)展。PAK4與多種參與癌癥發(fā)展的主要信號分子相互作用，包括beta-catenin，CDC42，Raf-1，BAD和肌球蛋白輕鏈。NAMPT是一種多效蛋白，在細胞內(nèi)外行使多種功能，如酶、細胞因子、生長因子和激素等，并且能在細胞內(nèi)與PAK4形成復(fù)合體。在鼠類腫瘤模型中，ATG-019聯(lián)合抗PD-1療法表現(xiàn)出的抗腫瘤效果要優(yōu)于抗PD-1單藥療法，說明該聯(lián)合療法有潛力治療抗PD-1耐藥的腫瘤患者。
表3.2 KPT-9274部分重點臨床試驗
04
小結(jié)
綜上，就是NAMPT這個靶點及其藥物開發(fā)進展的大致情況，可對其總結(jié)如下：1）靶點開發(fā)時間并不長，開發(fā)程度不高，存在繼續(xù)開發(fā)的價值；2）靶點的生物學(xué)特點還需要進一步的挖掘，以期更好的對其功能進行理解；3）藥物開發(fā)程度不高，尚未引起行業(yè)大量藥企涌入賽道；4）國內(nèi)已有藥企選擇進行共同開發(fā)，值得深思、挖掘、跟進。
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