阿斯利康69億美元布局Her2-ADC的背后：一個腫瘤藥巨頭的雄心

     近日，阿斯利康與第一三共宣布針對抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）簽訂全球開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，雙方共同負責DS-8201在全球（日本除外）的開發(fā)和商業(yè)化，第一三共保留在日本的市場專有權(quán)并全權(quán)負責生產(chǎn)和供應(yīng)。為此，阿斯利康向第一三共支付13.5億美元首付款，以及后續(xù)的研發(fā)注冊和商業(yè)里程金，交易金額總計69億美元。

      在全球制藥行業(yè)，大小公司之間的交易歷來十分頻繁，且不說那些實力雄厚自帶光環(huán)的跨國制藥巨頭，就連背靠資本扶持的初創(chuàng)生物醫(yī)藥公司也能在交易市場掀起收購的狂風巨浪。近年來，阿斯利康在產(chǎn)品和公司收購方面倒是一直十分審慎，此次與第一三共達成的這筆總額69億美元的合作也是阿斯利康為數(shù)不多的大手筆收購，著實引人關(guān)注。

      那么不禁要問：阿斯利康此次為何愿意不惜重金收購DS-8201這項資產(chǎn)？

      阿斯利康的雄心

      腫瘤是全球藥品市場規(guī)模的一個疾病領(lǐng)域，據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，2018年全球TOP10藥品銷售收入合計880億美元，其中腫瘤藥獨占6席，銷售收入更是占據(jù)半壁江山，達到443.5億美元。近些年免疫療法的火熱也讓腫瘤成為吸引制藥行業(yè)關(guān)注和資源投入最多的領(lǐng)域。

      阿斯利康是較早涉足腫瘤領(lǐng)域的巨頭之一，在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌治療領(lǐng)域頗有建樹，1977年推出了其第一個抗腫瘤藥物Nolvadex（他莫昔芬），這也是歷史上第一個靶向雌激素受體的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物。此后阿斯利康相繼上市了3款乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，分別是1987年的諾雷得（戈舍瑞林，一種合成的促性激素釋放激素的類似物），1995年的瑞寧得（阿那曲唑，一種高選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑）和2002年的芙仕得（氟維司群，一種雌激素受體下調(diào)劑），覆蓋了從早期到晚期、絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的激素受體陽性乳腺癌患者。憑借Nolvadex和上述“三得”產(chǎn)品，為65%-70%的乳腺癌患者提供了從A到Z（A：瑞寧得、F：芙仕得、N：他莫昔芬，Z：諾雷得）的全程管理，成就了阿斯利康在乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域當之無愧的領(lǐng)導者地位，也使其在腫瘤藥市場確立了極強的存在感。

      阿斯利康當前的腫瘤業(yè)務(wù)重心聚焦在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌4大領(lǐng)域，未來還將拓展血液腫瘤、消化道腫瘤等，而分析其產(chǎn)品線可以發(fā)現(xiàn)，阿斯利康已經(jīng)圍繞腫瘤基因驅(qū)動和耐藥性、DNA損傷應(yīng)答、腫瘤免疫治療以及抗體偶聯(lián)藥物布局建立了4大機制的研發(fā)管線。先對這4個方向做一介紹，或許大家就能明白阿斯利康收購DS-8201的要義所在。

      腫瘤基因驅(qū)動和耐藥性

      人們對癌癥治療的理解有三個里程碑式的突破，其中之一就包括發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生進展、治療耐藥與驅(qū)動基因有關(guān)。比如，通過靶向藥物有效抑制腫瘤驅(qū)動基因就可以抑制并延緩腫瘤進展并改善生存期，但是很多腫瘤最終都會對當前治療藥物產(chǎn)生耐藥。因此，阿斯利康致力于研究腫瘤基因突變和耐藥機制，為病患帶來更多有意義的臨床改善。

      EGFR基因突變在非小細胞肺癌患者中比較常見，阿斯利康則是研發(fā)EGFR-TKI藥物的開路先鋒，第一代EGFR抑制劑易瑞沙（吉非替尼）開啟晚期非小細胞肺癌精準診療時代。接受吉非替尼治療的患者平均1年左右會產(chǎn)生耐藥，研究發(fā)現(xiàn)這種耐受跟EGFR的T790M位點突變有關(guān)，阿斯利康又開發(fā)了針對T790M突變的第三代EGFR抑制劑泰瑞沙（奧希替尼），為耐藥患者帶來了新的生存希望。FLAURA研究數(shù)據(jù)成功將奧西替尼陣線前移至EGFR突變NSCLC一線治療，“雙沙”組合強強聯(lián)手，阿斯利康牢牢占據(jù)NSCLC 靶向治療戰(zhàn)略高地。

      DNA損傷應(yīng)答

      人體細胞內(nèi)的DNA每天都會因為自然原因或外在因素發(fā)生成千上萬次損傷，為了監(jiān)測和修復DNA損傷，細胞已經(jīng)進化出DNA損傷應(yīng)答。很多癌癥存在DNA損傷應(yīng)答缺陷，這就使得細胞對DNA損傷更加敏感并更加依賴其他通路。如放療和DNA損傷化療等傳統(tǒng)癌癥治療都是基于這一前提。但是這些治療手段無法識別人體正常細胞和腫瘤細胞，通常會產(chǎn)生嚴重副作用和傷害。因此需要開發(fā)針對癌癥特異性DDR依賴的治療手段，這樣既可以優(yōu)先殺死癌細胞，又能將對正常細胞的影響降低到最小。

      阿斯利康是基于DNA損傷應(yīng)答機制進行新藥開發(fā)的先行者，2014年12月上市了first in class的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑Lynparza（奧拉帕利）。PARP抑制劑參與DNA斷鏈修復，由于健康細胞存在多條修復斷鏈DNA的信號通路，PAPR抑制劑對健康細胞的**不會太大，癌癥細胞有時會發(fā)生突變破壞其他DNA修復通路（DNA修復缺陷型腫瘤細胞），從而對PARP抑制劑尤其敏感。由于這種獨特的機制，Lynparza的適應(yīng)癥已經(jīng)擴大到鉑敏感復發(fā)卵巢癌、BRCA突變Her2陰性乳腺癌，并且在胃癌、前列腺癌、胰 腺癌的研究也推進到了III期階段.

      2017年7月，默沙東與阿斯利康達成一項總額85億美元的交易，愿意和阿斯利康共同開發(fā)奧拉帕利，包括Lynparza單藥或者聯(lián)合 Imfinzi、Keytruda用于多種腫瘤適應(yīng)癥。

      腫瘤免疫治療

      腫瘤的發(fā)生和進展與免疫系統(tǒng)有關(guān)是人類對癌癥理解的第三大里程碑突破。正常情況下，免疫系統(tǒng)可以識別并清除新出現(xiàn)的腫瘤細胞。但為了生存和生長，腫瘤細胞能夠采用不同策略，使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制，不能正常殺傷腫瘤細胞，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存。腫瘤免疫治療為人體提供揭露腫瘤細胞的工具，增強免疫系統(tǒng)攻擊有害細胞的能力，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤。

      PD-L1在腫瘤細胞中表達上調(diào)，與T細胞上的PD-1結(jié)合，抑制T細胞增殖和活化，使T細胞處于失活狀態(tài)，誘導免疫逃逸。IMFINZI阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，上調(diào)T細胞的生長和增殖，增強T細胞對腫瘤細胞的識別，激活其攻擊和殺傷功能，通過調(diào)動人體自身的免疫功能實現(xiàn)抗腫瘤作用。

      IMFINZI獲得FDA快速審批資格，在2017年5月獲批，是全球第4個上市的 PD-1/PD-L1藥物，治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的患者。Pacific研究數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，IMFINZI可顯著延長III期不可切除NSCLC患者PFS至17.2個月（安慰劑組5.6個月），并于2018年2月被FDA批準用于治療放化療后疾病未進展的III期不可切非小細胞肺癌，填補了III 期非小細胞肺癌治療空白。隨著第二個臨床研究終點OS陽性結(jié)果公布，IMFINZI 2018年全球收入直線狂飆，并且有多個單藥或聯(lián)合用藥的III期臨床研究正在進行中，應(yīng)用前景可觀。

      抗體偶聯(lián)藥物

      由于抗體藥物對腫瘤細胞的殺傷力存在一定局限性，在臨床使用過程中通常會與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。將抗體藥物與細胞毒 藥物結(jié)合在一起，就可以綜合兩者的優(yōu)勢，具有靶向性強、細胞**高、毒副作用低和半衰期長等特點，更適合抗腫瘤治療。

      當前全球上市的抗體偶聯(lián)藥物屈指可數(shù)，也就意味著機會多多。阿斯利康正將該技術(shù)作為公司腫瘤業(yè)務(wù)的第4大機制研發(fā)管線進行布局，在2017年出手2億美元投資了ADC Therapeutics。該公司的3個主要項目包括治療CD25的淋巴瘤和白血病的ADCT-301、治療非霍奇金淋巴瘤和淋巴細胞性白血病的ADCT-402，以及針對HER2靶點的治療乳腺癌等實體瘤的ADCT-502，這些項目都處于早期臨床階段。在阿斯利康自己的研發(fā)管線中，MEDI4276是一種靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物，但是同樣處于早期臨床階段。這些早期階段的項目自然無法滿足阿斯利康在ADC領(lǐng)域的迫切需求，追求后期項目是當務(wù)之急。

      通過上述介紹可以發(fā)現(xiàn)，阿斯利康圍繞驅(qū)動基因和耐藥、DNA損傷應(yīng)答、免疫治療這三大關(guān)鍵科學平臺的布局已經(jīng)非常成熟，而且頗有建樹，無論是上市產(chǎn)品，還是在研管線，又或者是市場份額和地位，都已成為領(lǐng)軍企業(yè)。毫無疑問，此次通過與第一三共合作引進一個處于III期的ADC項目，是阿斯利康對其抗體偶聯(lián)藥物平臺進行的一次業(yè)務(wù)拼板，符合阿斯利康整體腫瘤業(yè)務(wù)的戰(zhàn)略需要。

      那么，13.5億美元的首付，69億美元的交易總額，貴不貴？值不值？

      DS-8201：一個完美的目標

      DS-8201（trastuzumab deruxtecan）是第一三共利用專有ADC技術(shù)開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物，其中抗體采用曲妥珠單抗，毒素是一個全新的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑喜樹堿類似物，而連接子是一種四肽。藥物抗體比約為8，這是傳統(tǒng)半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)所能達到的理論載藥量。

      DS-8201正被開發(fā)用于Her2陽性的癌癥（包括乳腺癌和胃癌）以及Her2低表達的患者群體。在2017年，美國FDA已授予DS-8201突破性藥物資格，用于已接受曲妥珠單抗（Her2單抗）和帕妥珠單抗（Her2單抗）治療并且在接受Kadcyla（trastuzumab emtansine，TDM1）治療后病情進展的Her2陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。此外，日本厚生勞動?。∕HLW）也授予了DS-8201治療Her2陽性晚期胃癌或胃食管交界癌的Sakigake資格認定。

      截止2018年4月18日的一項I期臨床中期數(shù)據(jù)顯示，99位曾接受曲妥珠單抗和Kadcyla（TDM1，大部分患者也還接受了帕妥珠單抗）治療的Her2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者客觀反應(yīng)率54.5%，疾病控制率93.9%；而34位曾接受深度治療的Her2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者客觀反應(yīng)率50.0%，疾病控制率85.3%。

      正所謂道高一尺魔高一丈，幾乎所有Her2陽性患者使用曲妥珠單抗系列藥物之后都會產(chǎn)生耐藥，所以對于Her2高表達的耐藥患者來說一直都有巨大醫(yī)療需求。阿斯利康也看到了這一點。其實幾乎在相同時候，阿斯利康也曾在接受過曲妥珠單抗和Kadcyla （TDM1，大部分患者也還接受了帕妥珠單抗）治療的Her2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進行過IMFINZI聯(lián)合曲妥珠單抗的初步臨床試驗，但未見明顯臨床獲益。

      因此可以毫不夸張地說，DS-8201就是阿斯利康夢寐以求的項目：1）DS-8201的優(yōu)勢是對既往抗Her2療法失敗的患者療效顯著，與重點適應(yīng)癥保持一致，可以完善其乳腺癌新藥產(chǎn)品線。2）更重要的是，DS-8201在I期研究中對HER2低表達的乳腺癌患者（占乳腺癌患者的75%-80%）同樣顯示出優(yōu)異的療效，有望重新定義此類乳腺癌患者的標準治療。3）DS-8201有多個關(guān)鍵的乳腺癌和胃癌II期和III期臨床試驗正在進行，有望盡快填補阿斯利康在ADC領(lǐng)域的上市產(chǎn)品空缺。

      在引進DS-8201之后，阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域針對Her2陽性乳腺癌的治療短板可以快速補強，如果再加上內(nèi)分泌療法、奧拉帕利、曲妥珠單抗類似物，阿斯利康有希望成為乳腺癌領(lǐng)域產(chǎn)品線最全的外資制藥公司。這筆交易可以說也為阿斯利康壯大乳腺癌業(yè)務(wù)版圖，加強乳腺癌領(lǐng)域的深度合作打下堅實基礎(chǔ)。

      加速推進，有條不紊

      第一三共在宣布雙方就DS-8201達成合作開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議之際，也公布了上市計劃，將向FDA提交上市申請的時間從原來的2020年提前到2019上半財年（日本企業(yè)財年是每年4月到次年3月）。而阿斯利康則表示會在2019下半年向FDA提交上市申請，綜合雙方信息可以推斷應(yīng)是在2019年第三季度。鑒于突破性療法資格，PDUFA日期會在2020年第一季度。如果能夠順利獲得美國FDA批準，將對DS-8201在其他地區(qū)藥品監(jiān)管機構(gòu)審批產(chǎn)生積極影響。

      當然，最快在2019Q3向美國FDA提交上市申請的前提條件是取決于一項關(guān)鍵II期DESTINY-Breast01研究的最終結(jié)果?？紤]到中期數(shù)據(jù)十分喜人，預(yù)計將會也會看到一個不錯的數(shù)據(jù)。有理由期待AZ拿著這份臨床試驗數(shù)據(jù)與FDA進行pre-BLA會議，預(yù)計將會也能夠被FDA認可足以提交上市申請。

      阿斯利康此次獲得DS-8201的全球開發(fā)權(quán)益對于中國患者也是意義重大。中國女性乳腺癌發(fā)病率在184個國家中居第160位，死亡率居第177位。雖然發(fā)病率處于全球較低水平，但由于我國人口基數(shù)龐大，女性乳腺癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別占全球發(fā)病和死亡的11.2%和9.2%，在世界范圍位居前列。女性乳腺癌分別位居我國女性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第1位和第5位。2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)是約27.89萬例，占女性惡性腫瘤發(fā)病的16.51%；而2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)是新增病例約為30.4萬，占女性惡性腫瘤發(fā)病的17.10%，呈現(xiàn)上升的趨勢。可以說中國女性乳腺癌患者對于新的更好的治療手段始終都有強烈的需求。     

      中國已經(jīng)成為阿斯利康全球業(yè)務(wù)中增長速度最快、收入占比日益增高的地區(qū)。阿斯利康對于在中國快速上市新藥也是頗有心得。比如前文提到的第3代EGFR抑制劑奧希替尼，在中國從正式提交上市申請到獲批用時不到7個月。此外，中國上市的首個全球first in class新藥羅沙司他也是阿斯利康的代表作。在如此重視中國市場需求的情況下，如果說阿斯利康將中國作為DS-8201的優(yōu)先考慮上市地區(qū)也不會讓人意外。

      從商業(yè)運營和患者診療角度考慮，阿斯利康中國圍繞“三得”和奧拉帕利已經(jīng)建立起了高效專業(yè)的乳腺癌、卵巢癌產(chǎn)品運營團隊，對于醫(yī)患雙方的需求都十分了解。如果ADC藥物將來可以在中國順利上市，阿斯利康憑借豐富的產(chǎn)品組合和診療一體化的優(yōu)勢，可以給患者帶來治療獲益，也將進一步奠定阿斯利康在婦科腫瘤治療領(lǐng)域的王者地位。

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