CAR-T療法是癌癥免疫治療的關鍵代表，屬于過繼性T細胞轉移（ACT）。6月初，一年一度的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會在萬眾矚目中如約召開。今年，CAR-T療法依然是一個關注熱點。新基（Celgene）、Bluebird先后發(fā)布了最新的細胞治療數(shù)據(jù)，讓大家再一次看到了這一癌癥免疫治療新星的潛力。
2017年，美國FDA首批兩款CAR-T細胞療法——諾華的Kymriah、Kite Pharma（被吉利德收購）的Yescarta，分別用于治療急性淋巴細胞白血病和特定類型的非霍奇金淋巴瘤，由此推進了CAR-T療法在“抗癌史”的快速發(fā)展。
作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大的區(qū)別。首先，該療法需要從患者體內分離出T細胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR）修飾T細胞，使其能夠特異性識別癌細胞，然后再將改造后的T細胞擴增、回輸至患者體內。
01.新基：JCAR017
2018年1月，制藥巨頭新基以約90億美元的高價收購Juno Therapeutics，后者是開發(fā)免疫細胞治療的先驅公司之一，布局了廣泛而新穎的CAR-T項目，其中屬JCAR017（liso-cel）最受期待。
很快，新基的付出看到了回報——在ASCO年會上，新基發(fā)布了JCAR017最新的臨床數(shù)據(jù)：相比于已上市的Kymriah和Yescarta，JCAR017在治療淋巴瘤上表現(xiàn)出更大的競爭力。而且，JCAR017的安全風險較小，即發(fā)生細胞因子釋放綜合征CRS、神經**（兩種常見副作用）的概率相對較低——超一半的臨床患者沒有出現(xiàn)CRS或神經**。
針對102個可評估患者（包括多個劑量水平），JCAR017總體響應率和完全響應率分別達到40%、34%。其中，針對6個月的反應指標，在37名患有復發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中，有49%的人對JCAR017有反應?？傮w而言，患者的完全響應率達到46%。
這些安全性數(shù)據(jù)給新基帶來很大的信心，他們正在驗證JCAR017作為門診治療的可行性。
02.Bluebird：bb2121
除了liso-cel，新基與Bluebird的CAR-T合作項目——bb2121同樣在今年的ASCO年會上引來了關注。
bb2121適用于多發(fā)性骨髓瘤。在接受細胞治療的患者中，平均無進展生存期為11.8個月。在接受超1.5億個CAR-T細胞注射的22例患者中，有95.5%的患者出現(xiàn)了反應，平均持續(xù)時間為10.8個月。
在安全性方面，43例患者中有63%的患者出現(xiàn)CRS免疫反應。首席研究員Noopur Raje強調，這些患者反應都不嚴重，而且CRS中位持續(xù)時間為6天。
03.為解決CRS的兩篇最新研究
除了產業(yè)界的喧騰，CAR-T也是學術界的熱點。很多科學家一直苦惱于它的副作用——約1/3的患者會出現(xiàn)CRS（典型癥狀包括不同程度的流感樣癥狀、發(fā)燒、惡心、肌肉疼痛，嚴重時需要ICU級的護理）。
上周（5月28日），《Nature Medicine》期刊連發(fā)兩篇文章，揭示了一種對抗細胞因子釋放綜合征的新方法。
在以“Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells”為題的研究中，來自于意大利圣拉斐爾大學的科學家們以小鼠為模型，模擬出CRS的發(fā)生條件。他們從中篩選到一種導致CRS反應的關鍵分子——IL-1（主要來源于巨噬細胞，與炎癥有關）。
基于這一發(fā)現(xiàn)，他們進一步找到一種藥物anakinra，證實它可以通過抑制IL-1分子防止CRS以及神經**的發(fā)生。
“無獨有偶”——在另一篇由美國Sloan Kettering癌癥中心的科學家們完成的研究中，他們依據(jù)不同的小鼠模型同樣發(fā)現(xiàn)了IL-1，并且證實CRS反應的嚴重程度并不是T細胞分泌的細胞因子介導的，而是與巨噬細胞產生的白細胞介素IL-6、IL-1和一氧化氮（NO）有關。
不一樣的是，他們并沒有選擇阻斷IL-1，相反，他們通過在CAR-T細胞中添加了一個抑制基因，最終阻止了CRS的發(fā)生。
雖然這兩項研究是在動物模型上完成的，但是卻為提高CAR-T安全性提供了很大的線索，為更安全、有效的細胞治療開辟了新途徑，值得臨床驗證。
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