環(huán)狀RNA：解鎖未來(lái)疫苗與RNA療法的創(chuàng)新鑰匙

       在分子生物學(xué)和基因療法的迅速發(fā)展中，環(huán)狀RNA（circRNA）作為一種新興的RNA分子形式，正逐漸引起科學(xué)界的廣泛關(guān)注。與傳統(tǒng)的線性RNA不同，環(huán)狀RNA以其獨(dú)特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和出色的穩(wěn)定性，在細(xì)胞內(nèi)展現(xiàn)出了長(zhǎng)時(shí)間的生物活性和顯著的抗降解特性。

       盡管環(huán)狀RNA最初被視為細(xì)胞代謝的副產(chǎn)物，但隨著研究的深入，其在基因調(diào)控、蛋白質(zhì)編碼以及疾病治療等領(lǐng)域的潛力不斷被挖掘，尤其在疫苗開發(fā)和生物制劑領(lǐng)域，環(huán)狀RNA正逐步展現(xiàn)出革命性的應(yīng)用前景。這種曾經(jīng)被忽視的分子，如今正走上科學(xué)舞臺(tái)的中央，為應(yīng)對(duì)復(fù)雜的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)提供了新的解決方案，并為未來(lái)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步注入了強(qiáng)大的驅(qū)動(dòng)力。

       從幕后走向前臺(tái)的環(huán)狀RNA

       環(huán)狀RNA是一種單鏈、非編碼（意味著它不表達(dá)蛋白質(zhì)）RNA。與線性RNA不同，它形成共價(jià)閉合的連續(xù)環(huán)。這意味著在環(huán)狀RNA中，通常存在于RNA分子中的3'和5'端是連接在一起的。

       環(huán)狀RNA的發(fā)現(xiàn)歷史可以追溯到20世紀(jì)70年代，當(dāng)時(shí)它們首次在植物類病毒中被發(fā)現(xiàn)，后來(lái)又在丁型肝炎病毒中被發(fā)現(xiàn)。最初，人們認(rèn)為這些環(huán)狀RNA是罕見(jiàn)的或異常RNA剪接的副產(chǎn)物。20世紀(jì)90年代初，環(huán)狀RNA也在真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中被發(fā)現(xiàn)。

       直到2010年代高通量RNA測(cè)序和生物信息學(xué)出現(xiàn)后，研究人員才開始認(rèn)識(shí)到環(huán)狀RNA在真核生物中的廣泛存在和潛在意義。2012年的一項(xiàng)研究揭示了它們?cè)谖锓N間的豐富性和保守性。這項(xiàng)研究和后續(xù)研究表明，環(huán)狀RNA是一類普遍存在且重要的非編碼RNA，具有多種調(diào)節(jié)功能。

       從那時(shí)起，環(huán)狀RNA的研究領(lǐng)域迅速擴(kuò)大，研究揭示了它們?cè)诨蛘{(diào)控中的作用、作為疾病生物標(biāo)志物的潛力以及它們參與各種生理和病理的過(guò)程。如今，環(huán)狀RNA被認(rèn)為是基因表達(dá)調(diào)控的關(guān)鍵參與者，與多種生物功能和疾病有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)數(shù)以千計(jì)的環(huán)狀RNA存在于多種生物體中，它們的表達(dá)與發(fā)育階段、生理狀況和癌癥等疾病有關(guān)。

       Circular RNA（環(huán)狀RNA）是一種特殊的RNA分子，其結(jié)構(gòu)不同于傳統(tǒng)的線性RNA。其環(huán)狀RNA的5'端和3'端連接在一起，形成一個(gè)閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使其在細(xì)胞內(nèi)更加穩(wěn)定，難以被核酸外切酶降解。

       環(huán)狀RNA的主要特點(diǎn)

       結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性

       環(huán)狀RNA通過(guò)反向剪接（back-splicing）的過(guò)程生成，其中單體前mRNA分子的5′和3′端連接在一起。這會(huì)產(chǎn)生一種不受RNA核酸外切酶影響且比線性RNA更穩(wěn)定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。由于其閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，環(huán)狀RNA在細(xì)胞內(nèi)具有更高的穩(wěn)定性，能夠存在較長(zhǎng)時(shí)間，不容易被分解。

       非編碼功能

       許多環(huán)狀RNA不編碼蛋白質(zhì)，但它們?cè)诨蛘{(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、miRNA的海綿吸附（即環(huán)狀RNA與miRNA結(jié)合，阻止miRNA與其靶標(biāo)結(jié)合）等方面具有重要功能。

       表達(dá)廣泛

       環(huán)狀RNA在許多生物物種和組織類型中都有表達(dá)，包括人類、植物和動(dòng)物，并在各種生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮作用。

       環(huán)狀RNA的研究意義

       環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）的研究近年來(lái)得到了廣泛關(guān)注，主要是由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性，以及在基因調(diào)控和疾病中的重要作用（圖1）。

       生物學(xué)功能的多樣性

       圖1. 環(huán)狀RNA功能：環(huán)狀RNA可以與蛋白質(zhì)和其他RNA相互作用，充當(dāng)microRNA海綿，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，在某些情況下，它們也可以翻譯成蛋白質(zhì)；來(lái)源：Cell Death and Disease

       環(huán)狀RNA在細(xì)胞中的功能遠(yuǎn)比最初認(rèn)為的要復(fù)雜和多樣。它們?cè)谝韵聨讉€(gè)方面發(fā)揮重要作用：miRNA海綿吸附：許多環(huán)狀RNA能夠與miRNA結(jié)合，阻止miRNA與其靶基因結(jié)合，從而調(diào)控基因的表達(dá)。這種功能被稱為“miRNA海綿”，通過(guò)抑制miRNA的活性，環(huán)狀RNA可以調(diào)節(jié)多個(gè)基因通路。

       轉(zhuǎn)錄調(diào)控：一些環(huán)狀RNA能夠與RNA結(jié)合蛋白（RBP）相互作用，影響RNA剪接、轉(zhuǎn)錄后修飾或翻譯過(guò)程。

       翻譯功能：雖然大多數(shù)環(huán)狀RNA被認(rèn)為是不編碼蛋白質(zhì)的，但一些研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA在特定條件下能夠翻譯成小肽。這些小肽可能在細(xì)胞功能和疾病中起到獨(dú)特的作用。

       作為疾病的潛在生物標(biāo)志物

       環(huán)狀RNA在多種疾病中的異常表達(dá)，使其成為有前景的生物標(biāo)志物。

       癌癥診斷：在多種癌癥（如肝癌、乳腺癌、胃癌等）中，特定的環(huán)狀RNA表現(xiàn)出顯著的上調(diào)或下調(diào)。這些異常表達(dá)的環(huán)狀RNA可以作為早期診斷的生物標(biāo)志物。例如，circRNA_100290被發(fā)現(xiàn)與口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)。神經(jīng)退行性疾?。涸诎柎暮Ｄ　⑴两鹕〉壬窠?jīng)退行性疾病中，一些環(huán)狀RNA的表達(dá)模式與疾病進(jìn)展相關(guān)。因此，它們有潛力成為這些疾病的診斷標(biāo)志物或預(yù)后評(píng)估工具。

       心血管疾?。阂恍┭芯勘砻鳎h(huán)狀RNA與心血管疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死等相關(guān)。特定的環(huán)狀RNA可能作為這些疾病的預(yù)警指標(biāo)。

       治療靶點(diǎn)的潛力

       環(huán)狀RNA的功能及其在疾病中的作用，也使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。

       圖2. 環(huán)狀RNA的生理和病理功能。環(huán)狀RNA在生理?xiàng)l件下在調(diào)節(jié)組織發(fā)育、細(xì)胞增殖、先天免疫、自噬和神經(jīng)元功能方面發(fā)揮重要作用。環(huán)狀RNA還參與疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括癌癥、心血管疾病、代謝疾病、炎癥和神經(jīng)退行性疾??；來(lái)源：Cell Death & Differentiation

       環(huán)狀RNA的失調(diào)與各種疾病有關(guān)，包括癌癥、神經(jīng)退行性疾病和與年齡相關(guān)的疾?。▓D2）。例如，特定的環(huán)狀RNA可以與細(xì)胞中的DNA結(jié)合并引起導(dǎo)致癌癥的突變。在帕金森病中，人腦中的環(huán)狀RNA在該疾病的病理學(xué)中發(fā)揮作用。環(huán)狀RNA還參與衰老和與年齡相關(guān)的疾病，調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)展。

       由于環(huán)狀RNA的穩(wěn)定性和特異性，可以通過(guò)RNA干擾（RNAi）技術(shù)靶向特定的circRNA，從而調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，這種方法在癌癥治療中展現(xiàn)了潛力。例如，抑制特定的癌癥相關(guān)環(huán)狀RNA，可以有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

       隨著對(duì)環(huán)狀RNA結(jié)構(gòu)和功能的深入了解，設(shè)計(jì)針對(duì)特定環(huán)狀RNA的分子藥物將成為可能。這些藥物可以阻止環(huán)狀RNA與其靶蛋白或miRNA的相互作用，從而改變疾病的進(jìn)程。

       基礎(chǔ)生物學(xué)研究的工具

       環(huán)狀RNA作為一種獨(dú)特的生物分子，也為基礎(chǔ)生物學(xué)研究提供了新的工具和方法：基因表達(dá)調(diào)控的研究模型：環(huán)狀RNA作為非編碼RNA的一種類型，可以作為研究基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的新模型。通過(guò)操控環(huán)狀RNA的表達(dá)，可以研究特定基因的調(diào)控路徑及其在細(xì)胞過(guò)程中的作用。

       細(xì)胞內(nèi)RNA動(dòng)力學(xué)的研究：環(huán)狀RNA的穩(wěn)定性使其成為研究RNA在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸、定位和降解過(guò)程的理想工具。研究環(huán)狀RNA在細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，可以揭示RNA分子在細(xì)胞生理學(xué)中的角色。

       環(huán)狀RNA對(duì)于疫苗開發(fā)的價(jià)值

       環(huán)狀RNA在疫苗開發(fā)領(lǐng)域正展現(xiàn)出巨大的潛力。盡管這一研究方向尚處于起步階段，但其獨(dú)特的生物學(xué)特性使其成為疫苗開發(fā)的有力工具。

       穩(wěn)定性和持久性表達(dá)

       環(huán)狀RNA的閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)使其在細(xì)胞內(nèi)具有極高的穩(wěn)定性，難以被核酸外切酶降解。這種穩(wěn)定性在疫苗開發(fā)中具有特別重要的意義，因?yàn)樗梢员ＷC抗原在體內(nèi)的持續(xù)表達(dá)，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)。相比于線性mRNA疫苗，環(huán)狀RNA可以在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)的抗原表達(dá)，可能減少接種次數(shù)或延長(zhǎng)免疫效果。

       有效的抗原表達(dá)

       初步研究表明，環(huán)狀RNA可以被細(xì)胞內(nèi)的翻譯機(jī)制識(shí)別，并有效地產(chǎn)生目標(biāo)抗原。由于環(huán)狀RNA的結(jié)構(gòu)沒(méi)有游離的末端，可能會(huì)降低其在細(xì)胞內(nèi)被識(shí)別為外源RNA（如病毒RNA）的風(fēng)險(xiǎn)，從而減少免疫抑制反應(yīng)的發(fā)生。這種特性有助于提高疫苗的安全性和有效性。

       免疫逃逸和靶向遞送

       環(huán)狀RNA疫苗可以通過(guò)在其序列中插入特定的元素，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的逃逸或靶向遞送。例如，環(huán)狀RNA可以與特定的納米顆?；蛑|(zhì)體結(jié)合，形成疫苗載體系統(tǒng)，靶向遞送至特定的免疫細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞）。這種靶向遞送可以提高疫苗的效率，減少副作用。

       適應(yīng)不同病原體和變異株

       環(huán)狀RNA的可編程性使其能夠快速適應(yīng)不同的病原體和病毒變異株。通過(guò)修改環(huán)狀RNA的序列，可以快速設(shè)計(jì)出針對(duì)新的病原體或變異株的疫苗。這種靈活性在應(yīng)對(duì)快速變化的病毒（如流感病毒或冠狀病毒）時(shí)尤為重要，環(huán)狀RNA疫苗有望為此類病毒提供快速有效的防御手段。

       生產(chǎn)和儲(chǔ)存的優(yōu)勢(shì)

       環(huán)狀RNA的高穩(wěn)定性不僅在生物學(xué)上有優(yōu)勢(shì)，還在生產(chǎn)和儲(chǔ)存上提供了實(shí)際利益。相比于傳統(tǒng)的mRNA疫苗，環(huán)狀RNA疫苗在不需要復(fù)雜的冷鏈條件下，可能具有更好的穩(wěn)定性。這種特性使其在全球疫苗分發(fā)，特別是在資源匱乏地區(qū)，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

       環(huán)狀RNA疫苗相對(duì)于mRNA疫苗的優(yōu)勢(shì)

       環(huán)狀RNA前景廣闊，科學(xué)家認(rèn)為它可能優(yōu)于近年來(lái)徹底改變疫苗技術(shù)的mRNA。相較于mRNA疫苗，環(huán)狀RNA在以下方面展現(xiàn)了潛在優(yōu)勢(shì)：

       更高的穩(wěn)定性

       環(huán)狀RNA的環(huán)狀結(jié)構(gòu)使其在細(xì)胞內(nèi)具有更長(zhǎng)的半衰期，這可能減少疫苗所需的劑量或接種次數(shù)。

       環(huán)狀RNA的結(jié)構(gòu)沒(méi)有線性RNA的5'和3'末端，這種閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)使得它在細(xì)胞內(nèi)更難被核酸酶（特別是外切酶）識(shí)別和降解。線性RNA分子暴露的末端通常是降解的切入點(diǎn)，而環(huán)狀RNA由于沒(méi)有這些末端，其穩(wěn)定性大大提高。環(huán)狀RNA在細(xì)胞內(nèi)能夠長(zhǎng)時(shí)間保持完整性，不容易被分解。這意味著它可以在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存在，更長(zhǎng)時(shí)間地表達(dá)編碼的蛋白質(zhì)或抗原（在疫苗開發(fā)中，研究人員可以設(shè)計(jì)和合成能夠編碼蛋白質(zhì)的環(huán)狀RNA）。環(huán)狀RNA的半衰期顯著延長(zhǎng)，意味著它在體內(nèi)的存在時(shí)間比線性RNA更長(zhǎng)，從而可以持續(xù)發(fā)揮作用。

       在疫苗開發(fā)中，穩(wěn)定性高的RNA分子意味著可以通過(guò)較少的劑量實(shí)現(xiàn)足夠的抗原表達(dá)，這在環(huán)狀RNA疫苗的開發(fā)中具有重要的應(yīng)用前景。

       降低劑量：由于環(huán)狀RNA在細(xì)胞內(nèi)的持久性，單次接種可能會(huì)在體內(nèi)持續(xù)表達(dá)抗原，從而引發(fā)足夠的免疫反應(yīng)。相比之下，穩(wěn)定性較低的線性RNA可能需要更高的劑量或多次接種才能達(dá)到同樣的效果。

       降低接種次數(shù)：環(huán)狀RNA的持續(xù)抗原表達(dá)可以減少疫苗接種的頻次，從而簡(jiǎn)化疫苗接種程序，提高患者的依從性。這對(duì)于需要長(zhǎng)期免疫效果的疫苗，或在需要快速大規(guī)模接種的情況下，具有特別重要的意義。

       更低的免疫原性

       環(huán)狀RNA由于缺乏開放末端，可能引發(fā)較低的先天免疫反應(yīng)，從而減少副作用并提高疫苗的安全性。線性RNA分子具有5'末端和3'末端，這些開放末端在細(xì)胞內(nèi)可以被識(shí)別為外源RNA，尤其是在感染或其他病理的情況下。這些末端可能被細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體識(shí)別，進(jìn)而觸發(fā)先天免疫反應(yīng)。

       先天免疫反應(yīng)是機(jī)體對(duì)病原體的第一道防線，會(huì)迅速產(chǎn)生對(duì)外源RNA的抗體應(yīng)答，包括產(chǎn)生干擾素和其他炎癥因子。這種反應(yīng)雖然是抵御病原體的重要機(jī)制，但在疫苗開發(fā)中，過(guò)度的先天免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致副作用，如注射部位炎癥、發(fā)熱等全身反應(yīng)。

       環(huán)狀RNA因?yàn)槠洵h(huán)狀結(jié)構(gòu)，缺乏5'和3'開放末端，減少了被細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體識(shí)別的幾率。這意味著由于難以被識(shí)別為外源RNA，環(huán)狀RNA更不容易激活強(qiáng)烈的先天免疫反應(yīng)。這有助于減少因先天免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng)而引起的副作用，如局部或全身性炎癥反應(yīng)。較低的先天免疫反應(yīng)可以提高疫苗的安全性，特別是在多次接種或大規(guī)模人群免疫時(shí)，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

       環(huán)狀RNA的這一特性使其特別適合用于開發(fā)疫苗，尤其是在需要多次接種或用于免疫功能較弱的個(gè)體時(shí)。這種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且低免疫原性的分子可能提供一種更安全的疫苗選擇，并且在長(zhǎng)效免疫或需要持續(xù)抗原表達(dá)的情況下表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

       持續(xù)的抗原表達(dá)

       由于其穩(wěn)定性，環(huán)狀RNA可以持續(xù)表達(dá)抗原，可能在增強(qiáng)免疫反應(yīng)方面具有優(yōu)勢(shì)。

       在免疫系統(tǒng)中，抗原的持續(xù)存在有助于誘導(dǎo)更強(qiáng)和更持久的免疫反應(yīng)。環(huán)狀RNA由于其在細(xì)胞內(nèi)的持久表達(dá)能力，可以持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)：增強(qiáng)免疫記憶：長(zhǎng)時(shí)間的抗原暴露可以更有效地激活B細(xì)胞和T細(xì)胞，形成更強(qiáng)的免疫記憶，從而在實(shí)際感染發(fā)生時(shí)提供更強(qiáng)的保護(hù)。

       優(yōu)化免疫反應(yīng)：持續(xù)的抗原表達(dá)有助于優(yōu)化初次免疫反應(yīng)和后續(xù)的免疫增強(qiáng)，這在預(yù)防快速傳播的病毒或變異迅速的病原體時(shí)尤為重要。

       臨床和公共衛(wèi)生的優(yōu)勢(shì)

       在實(shí)際應(yīng)用中，環(huán)狀RNA的高穩(wěn)定性帶來(lái)了多重優(yōu)勢(shì)：

       物流和儲(chǔ)存優(yōu)勢(shì)：與mRNA類似，環(huán)狀RNA的主要用途可能是制造下一代疫苗。但mRNA疫苗制造成本高昂，需要冷鏈儲(chǔ)存，運(yùn)輸困難，使其使用變得復(fù)雜。而這正是環(huán)狀RNA可以介入并取代它的地方，因?yàn)樗闹圃斐杀靖?，而且更耐用。高穩(wěn)定性的環(huán)狀RNA疫苗可能對(duì)儲(chǔ)存條件要求較低，特別是在低資源環(huán)境中，能夠在不依賴復(fù)雜冷鏈的情況下運(yùn)輸和儲(chǔ)存，從而大大提升疫苗的可及性。

       更高的患者依從性：減少接種次數(shù)和劑量，能夠提高患者的依從性，減少因多次接種帶來(lái)的不便和不適感，從而提高疫苗接種覆蓋率。

       未來(lái)展望

       環(huán)狀RNA技術(shù)正在重塑疫苗和生物制劑開發(fā)的前沿格局，其獨(dú)特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)不僅賦予了產(chǎn)品顯著的穩(wěn)定性和更長(zhǎng)的半衰期，還解決了線性RNA分子面臨的易降解問(wèn)題。這種穩(wěn)健的分子特性使環(huán)狀RNA在細(xì)胞內(nèi)能夠持續(xù)表達(dá)抗原，從而提供持久而有效的免疫保護(hù)，顯著減少了傳統(tǒng)疫苗所需的劑量和接種次數(shù)。這對(duì)于提升疫苗的全生命周期效果具有革命性意義，特別是在應(yīng)對(duì)快速傳播的傳染病和應(yīng)對(duì)大規(guī)模流行病時(shí)，環(huán)狀RNA疫苗展現(xiàn)出前所未有的優(yōu)勢(shì)。

       在未來(lái)，環(huán)狀RNA技術(shù)有望突破疫苗領(lǐng)域的現(xiàn)有邊界，不僅在傳染病防控中占據(jù)重要地位，還將在癌癥免疫治療、自身免疫疾病治療等高度復(fù)雜的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮關(guān)鍵作用。其潛在應(yīng)用包括編碼腫瘤特異性抗原，以誘導(dǎo)針對(duì)癌細(xì)胞的強(qiáng)大免疫應(yīng)答，以及設(shè)計(jì)能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的RNA分子，用于治療各種免疫相關(guān)疾病。

       更為重要的是，環(huán)狀RNA的分子結(jié)構(gòu)使其對(duì)儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件的依賴性大大降低，極大地提高了疫苗和生物制劑的可及性，特別是在資源有限的環(huán)境下。這種優(yōu)勢(shì)不僅有助于實(shí)現(xiàn)全球范圍內(nèi)更廣泛的公共衛(wèi)生覆蓋，還為未來(lái)應(yīng)對(duì)突發(fā)性全球健康危機(jī)提供了一種更具彈性的解決方案。

       隨著環(huán)狀RNA技術(shù)的不斷成熟和其應(yīng)用范圍的持續(xù)擴(kuò)大，這一平臺(tái)有望成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的核心創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)力，推動(dòng)疫苗和生物制劑開發(fā)進(jìn)入一個(gè)全新的時(shí)代。它所帶來(lái)的長(zhǎng)效免疫、高效抗原表達(dá)、安全性提升和應(yīng)用多樣性，將為醫(yī)學(xué)研究和全球健康提供前所未有的機(jī)遇，奠定新一代治療方案的基礎(chǔ)。

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