津優(yōu)力

【藥品名稱】

通用名稱：聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液

商品名稱：津優(yōu)力

英文名稱：Pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor (PEG-rhG-CSF) for Injection

漢語拼音：Juyierchun Hua Chongzu Ren Lixibao Ciji Yinzi Zhusheye

【成份】

活性成份：聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子。由重組人粒細胞刺激因子與20KD的聚乙二醇交聯(lián)反應(yīng)并經(jīng)純化得到。

分子量：38.8KD

輔料：醋酸-醋酸鈉緩沖液，山梨醇及聚山梨酯80

【性狀】液體，無色透明

【適應(yīng)癥】

非髓性惡性腫瘤患者在接受會發(fā)生有臨床意義發(fā)熱性中性粒細胞減少的抑制骨髓的抗腫瘤藥治療時，使用本品可降低發(fā)熱性中性粒細胞減少引起的感染發(fā)生率。

本品不用于造血干細胞移植的外周血祖細胞的動員。

【規(guī)格】

3.0 mg/支，裝量1ml

【用法用量】

化療藥物給藥結(jié)束后48小時皮下注射本品，推薦的使用劑量皮下注射100 mg/kg，每個化療周期注射一次。100 mg/kg的劑量不能用于嬰兒、兒童和體重低于45 kg的未成年人。注射前，應(yīng)當檢查本品溶液是否有懸浮物質(zhì)，如果有懸浮物質(zhì)產(chǎn)生，勿注射于人。

【警告與注意】

據(jù)國外文獻報道：

1 脾破裂：

使用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）后有可能發(fā)生脾破裂，包括致命個案。若患者在使用PEG-rhG-CSF后左上腹或肩疼痛應(yīng)評估是否發(fā)生了脾腫大或脾破裂。

2 急性呼吸窘迫綜合癥

使用PEG-rhG-CSF的患者可能發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥。若患者在使用PEG-rhG-CSF后出現(xiàn)發(fā)熱和肺浸潤或呼吸窘迫，應(yīng)評估其是否為急性呼吸窘迫綜合癥。若患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合癥需停止使用PEG-rhG-CSF。

3嚴重變態(tài)反應(yīng)：

患者使用PEG-rhG-CSF后可發(fā)生嚴重變態(tài)反應(yīng)。所報道的事件大多發(fā)生在初次給藥。變態(tài)反應(yīng)包括過敏反應(yīng)，可在中止最初抗過敏治療后的數(shù)日內(nèi)復(fù)發(fā)。對PEG-rhG-CSF發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)的患者應(yīng)長期停止用PEG-rhG-CSF。對PEG-rhG-CSF和重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）有嚴重過敏反應(yīng)病史的患者不得給予PEG-rhG-CSF。

4 鐮狀細胞病患者使用：

鐮狀細胞病患者使用PEG-rhG-CSF后可能發(fā)生鐮狀細胞危象。鐮狀細胞病患者在使用rhG-CSF (PEG化重組人粒細胞刺激因子的母體化合物)后可發(fā)生嚴重的甚至致命的鐮狀細胞危象。

5 對腫瘤惡性細胞生長刺激效應(yīng)的潛在性：

在腫瘤細胞系中發(fā)現(xiàn)與PEG-rhG-CSF和rhG-CSF作用的重組人粒細胞刺激因子受體，PEG-rhG-CSF作為任何類型腫瘤的生長因子的可能性不能被排除，包括PEG-rhG-CSF未被批準應(yīng)用的髓性惡性腫瘤和脊髓發(fā)育不良。

【不良反應(yīng)】

以下幾項嚴重不良反應(yīng)PEG-rhG-CSF見警告與注意項：脾破裂；急性呼吸窘迫綜合癥；嚴重變態(tài)反應(yīng)；在鐮狀細胞病患者使用；對腫瘤惡性細胞生長刺激效應(yīng)的潛在性。

其他不良反應(yīng)：

1．肌肉骨骼系統(tǒng)：骨痛、關(guān)節(jié)痛及肌肉酸痛較為常見，一般持續(xù)1-7天，嚴重程度多為輕度。

2．消化系統(tǒng)：偶有血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率低于10%。

3．泌尿系統(tǒng)：極少有血肌酐、尿素氮的輕度升高。

4．其他系統(tǒng)：偶有患者出現(xiàn)乏力、發(fā)熱、頭暈、心悸、失眠、注射部位紅腫硬結(jié)及注射部位疼痛。

5.免疫原性：象所有的治療性蛋白一樣，PEG-rhG-CSF具有潛在的免疫原性。對本品抗體的檢測在后續(xù)研究中進行。

【禁忌】

 對PEG-rhG-CSF、rhG-CSF及對大腸桿菌表達的其它制劑過敏者禁用。嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。

【注意事項】

1、本品應(yīng)在化療藥物給藥結(jié)束48小時后使用。

2、使用本品過程中應(yīng)每周監(jiān)測血常規(guī)2次，特別是中性粒細胞數(shù)目變化的情況。

3、長期使用本品的安全有效性尚未建立。

4、若出現(xiàn)過敏反應(yīng)，可表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹，需對癥治療，若重復(fù)使用本品，過敏癥狀仍然出現(xiàn)，提示本品與過敏反應(yīng)有因果關(guān)系，建議不應(yīng)再次使用本品。

5、本品不可在間隔14天內(nèi)及細胞毒化療后24小時使用，因為這有潛在的可能會降低快速分泌的骨髓瘤細胞對細胞毒化療的敏感性。

6、本品僅供在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

 未在孕期婦女中進行良好對照的臨床試驗，孕期使用的安全性尚未建立。

 目前尚不清楚本品是否從母乳分泌，哺乳期婦女應(yīng)慎用。

【兒童用藥】

 兒童使用的安全性和有效性尚未建立。

【老年用藥】

未觀察到老年患者與年輕患者的安全有效性存在差異。

【藥物相互作用】

目前還沒有進行本品和其他藥物之間相互作用的正式研究。但是金屬鋰可能對嗜中性白細胞的釋放有一定的促進作用，接受鋰和本品治療的病人需要更為頻繁地檢測中性粒細胞的數(shù)量。

生長因子治療使骨髓造血活力增加，從而導(dǎo)致骨顯像變化一過性陽性，當解釋骨顯像原因可考慮以上結(jié)果。

【藥物過量】

單次或多次安全給藥的劑量尚未確定。4位患有非小細胞肺癌的病人單次使用本品200 mg /kg皮下注射，沒有嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生，出現(xiàn)中性粒細胞平均值為18.92×10???????9??/L，相應(yīng)的白細胞平均值為22.04×109/L。中性粒細胞值為38.51×109/L，相應(yīng)的外周細胞值為42.3×109/L。

【臨床試驗】

本品Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗研究采用多中心、隨機的自身交叉對照的方法，比較同一病人同一化療方案不同化療周期注射一次受試藥（PEG-rhG-CSF）和連續(xù)注射陽性對照藥（rhG-CSF）預(yù)防中重度中性粒細胞減少的有效性和安全性。研究對象為實體瘤患者。給藥方法：受試藥物津優(yōu)力（PEG-rhG-CSF）和對照藥物津恤力(rhG-CSF)均在受試者化療結(jié)束后48小時使用，受試藥物的給藥時間為每個化療周期的第3天上午9:00點，皮下注射一次。對照藥物給藥的開始時間也為每個化療周期第3天上午9:00點，每天上午給藥一次，直至達到停藥指標。陽性對照藥津恤力（rhG-CSF）5 μg/kg/d連續(xù)應(yīng)用至ANC降至點后1次檢查外周血常規(guī)ANC≥10.0×109/L時停止給藥，如未達上述指標則連續(xù)應(yīng)用14天后停藥。

主要觀察指標為：Ⅲ、IV度ANC減少癥的未發(fā)生率和持續(xù)時間、III/IV度ANC減少的發(fā)生率及ANC恢復(fù)時間。

 Ⅱ、Ⅲ臨床試驗結(jié)果顯示：PEG-rhG-CSF預(yù)防化療后中性粒細胞減少和rhG-CSF同樣有效，其有效作用時間可保持一個化療周期，兩組Ⅲ、IV度中性粒細胞減少癥的發(fā)生率沒有顯著差異。另外，PEG-rhG-CSF組和rhG-CSF組中性粒細胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率、Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率、中性粒細胞減少分級、抗生素使用率均無明顯差異。在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗研究中，ANC低于1.5×109/L的發(fā)生率兩組間無明顯差異，而ANC恢復(fù)時間方面PEG-rhG-CSF略好于rhG-CSF。

臨床研究表明，PEG-rhG-CSF能有效預(yù)防化療所致的中重度中性粒細胞減少癥，而且有效率高于90%，僅有少數(shù)腫瘤患者需要使用抗生素。尤為重要的是，PEG-rhG-CSF在整個化療周期中只需注射一次，其療效與多次注射rhG-CSF相同，說明PEG-rhG-CSF在整個化療周期中用藥較為簡捷，可以減少腫瘤患者反復(fù)接受注射引起的不適，尤其對門診接受化療的患者，可以減少多次往返醫(yī)院接受注射的不便。

 臨床研究中，PEG-rhG-CSF的不良反應(yīng)發(fā)生率小于rhG-CSF，但二者無顯著性差異。觀察到PEG-rhG-CSF的不良反應(yīng)主要是骨骼肌肉疼痛、乏力、發(fā)熱等，與常規(guī)rhG-CSF的不良反應(yīng)的種類相同，這與rhG-CSF制劑本身的藥理作用有關(guān)。在Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中，PEG-rhG-CSF骨骼肌肉疼痛的發(fā)生率和嚴重程度都與常規(guī)rhG-CSF無顯著性差異，其余各項不良反應(yīng)也與常規(guī)rhG-CSF相似，發(fā)生率均不足10%，，且多為輕中度，表明PEG-rhG-CSF具有良好的安全性和耐受性。在Ⅲ期臨床中觀察到了新的不良反應(yīng)：失眠、注射部位紅腫硬結(jié)，但均少見，也不致造成嚴重后果。

【藥理毒理】

本品的作用機理是粒細胞刺激因子與造血細胞的表面受體結(jié)合從而刺激增生和阻止功能活化細胞增生,受體結(jié)合機制及中性粒細胞功能的研究表明：PEG-rhG-CSF和rhG-CSF具有相同的作用機制。與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血漿清除率，延長半衰期。

動物急性**試驗選擇小鼠和大鼠進行。臨床成人PEG-rhG-CSF使用劑量為100 μg/kg體重為基數(shù)，相當于小鼠劑量為1230 μg/kg，大鼠劑量為620 μg/kg。以允許容量，對20只小鼠一次性尾靜脈注射PEG-rhG-CSF 3750 μg/kg，相當于臨床成人用量的3倍，PEG-rhG-CSF經(jīng)大鼠尾靜脈給藥其耐受量為2250 μg/kg，相當于臨床成人用量的4倍，結(jié)果表明耐受性良好。動物長期（重復(fù)給藥）**研究，在Wistar大鼠和Beagle犬上進行。給藥時間均為連續(xù)用藥56天，另加21天恢復(fù)性觀察期。試驗設(shè)計了3個PEG-rhG-CSF劑量組和一個對照組。Wistar大鼠長期**試驗的三個劑量分別為80 μg/kg/day, 480 μg/kg/day和790μ g/kg/day, 分別相當于人臨床使用劑量的0.13倍、0.8倍和1.3倍。Beagle犬長毒試驗中給予PEG-rhG-CSF的3個劑量分別為30 μg/kg/day, 110 μg/kg/day和280 μg/kg/day，分別為人臨床使用劑量的0.17倍、0.6倍和1.52倍。結(jié)果顯示：在Wistar大鼠和Beagle犬兩種動物56天試驗期和21天恢復(fù)性觀察期間，各項檢查指標及組織病理學(xué)均未見由于藥物引起的異常改變，且均未發(fā)現(xiàn)延遲性**反應(yīng)。主要的發(fā)現(xiàn)為中性粒細胞增多癥及髓外造血活躍的組織病理改變，尤其在中劑量和高劑量明顯，且絕大多數(shù)指標在停藥后恢復(fù)，而無延遲性**反應(yīng)。遺傳**研究如Ames試驗、CHL染色體畸變分析及小鼠骨髓微核試驗和生殖**研究以及免疫**和/或免疫原性研究均無明顯陽性發(fā)現(xiàn)。未見其它更高劑量用藥的動物安全性數(shù)據(jù)。

【貯藏】于2-8°C避光處保存和運輸。勿凍結(jié)，禁振蕩。

【包裝】藥用溴化丁基橡膠塞、中性硼硅玻璃管制注射劑瓶包裝規(guī)格：3.0mg/支，每支1 ml。

【有效期】24個月