美國藥用容器DMF制作與歸檔
藥用容器（Containers and Closures），在此指的是直接接觸藥品的藥用包裝材料(Primary Packaging Material )。
藥用容器DMF屬于美國FDA的III型DMF注冊，近年來在中國的藥用容器（藥包材）生產(chǎn)企業(yè)中越來越受到關(guān)注。
山東藥玻是中國家在FDA獲得DMF注冊的廠家，由康利華提供全過程的咨詢服務(wù)。目前，康利華已為并正在為多家國內(nèi)藥用容器（藥包材）生產(chǎn)企業(yè)，包括各種材質(zhì)的玻璃注射劑瓶、藥用膠塞、塑料容器、滴眼劑瓶等提供服務(wù)。
實際上，可以在FDA注冊的藥用容器（藥包材）遠不止這些類型，各種類型的制劑（如注射劑，滴眼劑，口服藥，鼻噴劑，吸入劑，局部給藥制劑等）的包裝材料都可以DMF文件的形式在FDA注冊。
一、藥用容器（藥包材）周邊知識
（一）預(yù)灌封注射器（Prefilled syringes）DMF制作可行性與要點總結(jié)
1、預(yù)灌封注射器優(yōu)點與市場簡介
預(yù)灌封注射器作為一種新型的特殊藥用的注射用包裝形式，其特點是：
（1）省卻了藥液從玻璃包裝到針筒的轉(zhuǎn)移，減少藥物因吸附造成的浪費，尤其適用于凍干粉末。對于昂貴的生化制劑和不易制備的**制品，也具有十分重要的意義。
（2）能預(yù)防注射中的交叉感染或二次污染。也減少了操作的差錯，如劑量，等臨床上的可能差錯。
（3）操作簡便，臨床中比使用安瓿節(jié)省一般的時間，特別適合急診患者。
（4）方便病人自己給藥。
預(yù)灌封注射器取代一次性使用的無菌塑料注射器和玻璃注射器是醫(yī)藥發(fā)展的一個趨勢。產(chǎn)品在歐美等發(fā)達國家已被廣泛使用，至今已有 30 多年的歷史了。在中國的使用僅僅是開始。
目前能提供該種包材的公司非常少，的供應(yīng)商是美國BD公司、德國BG、 SHOTT和MG等公司。進入2000年，預(yù)充式注射器開始真正進入中國，有三家大型藥廠從德國INOVA公司同時購買了全自動預(yù)充式注射器灌封線，他們是：北京四環(huán)生物、天津華立達生物和蘭州生物所。目前，山東威高集團，山東民康藥業(yè)包裝有限公司等許多大中企業(yè)也在生產(chǎn)該產(chǎn)品。
2、預(yù)灌封注射器的結(jié)構(gòu)介紹
產(chǎn)品的組成
(1)針管：主要有中性玻璃或環(huán)狀聚烯烴（COC）兩種材料組成。
(2)橡膠活塞：主要有鹵化丁基橡膠。
(3)推桿：材料有聚丙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯，推桿前端應(yīng)與活塞形狀相配合。
(4)注射針或錐頭：注射針通常為不銹鋼材料，注射針與玻璃針管是通過光敏膠粘合成一體。錐接頭：為避免藥物和針頭過早接觸，加設(shè)了精細(xì)的阻隔系統(tǒng)，用魯爾鎖的膠塞取代了針頭。
(5)護帽：針頭護帽適用于帶注射針的預(yù)灌封注射器，一般采用聚異戊二烯橡膠。錐頭護帽：采用的材質(zhì)有聚丙烯、聚異戊二烯。
圖示： 
其中活塞是關(guān)鍵部件，因為是與藥物直接接觸的部件。
二、國內(nèi)和國際相關(guān)法規(guī)介紹
（一）國內(nèi)
國家食品藥品監(jiān)督管理局于2004年頒布了預(yù)灌封注射器組合件(帶注射針)標(biāo)準(zhǔn)(YBB00112004)、預(yù)灌封注射器用硼硅玻璃針管(YBB00062004)、預(yù)灌封注射器用氯化(溴化)丁基橡膠活塞(YBB0007（8）2004)、預(yù)灌封注射器用不銹鋼注射針(YBB000920040、預(yù)灌封注射器用聚異戊二烯橡膠針頭護帽(YBB00102004)。
（二）國外
ISO 11040-4 :2007: PREFILLED SYRINGES - PART 4: GLASS BARRELS FOR INJECTABLES （玻璃管）
ISO 11040-5 :2001: PREFILLED SYRINGES - PART 5: PLUNGERS FOR INJECTABLES （活塞）
FDA: DMF III型的指南文件多次涉及對a disposable syringe作為注射劑包裝材料的要求。指出a disposable syringe可能由塑料，玻璃，橡膠和金屬材料制成，那么包裝材料與藥物的相互作用的可能性就更大了。并強調(diào)：Performance of a syringe is usually addressed by establishing the force to initiate and maintain movement down the barrel, and the capability of the syringe to deliver the labeled amount of the drug product.
USP的總論: <1>（Injections）, <1207> (Sterile product packaging-integrity evaluation), <71> （sterility tests）均提出了對prefilled syringe的要求。
三、編寫DMF的可行性與要點
可以確定預(yù)灌封注射器符合注冊FDA的DMF的范圍，屬于assembled component (多個組件組成的包裝元件). FDA網(wǎng)站上公布的DMF列表中有歸檔的prefilled syringes，primary packaging material (syringes)和glass barrels (syringes) 非無菌針管。BD公司供應(yīng)的產(chǎn)品大都在FDA注冊了drug master file。
編寫此類產(chǎn)品DMF文件，除外一般的信息外，其中的要點和難點包括：
1、工藝中涉及到的滅菌和去熱原工序的驗證；
2、各個組件的材料和供應(yīng)商介紹，組件的質(zhì)量控制和成品質(zhì)量控制（可能要結(jié)合國內(nèi)，ISO和美國的要求）；
3、相容性部分：保護性，安全性，相容性和功能性。
如在預(yù)灌封注射器安全性，相容性方面，膠塞、塑料制品滿足USP Biological Reactivity Tests；玻璃制品滿足USP玻璃要求。就目前的信息看，應(yīng)該主要是活塞（膠塞）和針管（玻璃）的安全性考慮。
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