康諾亞IL-4Rα單抗進展不斷，百億級藍海賽道國內(nèi)藥企能否扳回一城？

       4月28日，康諾亞宣布其司普奇拜單抗治療季節(jié)性過敏性鼻炎（SAR）的III期臨床研究已完成雙盲治療期數(shù)據(jù)揭盲及統(tǒng)計分析，臨床數(shù)據(jù)達到主要終點，同時NDA獲CDE受理，有望成為第一個獲批的SAR IL-4R抗體。

       4月29日，CDE官網(wǎng)顯示，康諾亞開發(fā)的司普奇拜單抗注射液擬納入優(yōu)先審評，用于慢性鼻竇炎伴有鼻息肉。去年12月，司普奇拜單抗治療成人中重度特應性皮炎的藥品上市許可申請已獲國家藥品監(jiān)督管理局受理，并納入優(yōu)先審評審批程序。

圖片來源：CDE官網(wǎng)

       過敏性鼻炎是特應性個體接觸過敏原后，主要由過敏原特異性IgE介導的鼻黏膜慢性非感染性I型變態(tài)反應，非IgE介導的機制及神經(jīng)免疫失調(diào)也參與其中，包括多種炎癥細胞(如Th2等)和細胞因子(如IL-4、IL13等)。根據(jù)《中國過敏性鼻炎診療指南》，我國成人AR患病率為17.6%。目前臨床上對于過敏性鼻炎的主要治療方案為抗組胺藥物和激素，仍然存在巨大的未滿足臨床需求。司普奇拜單抗是全球首 個在過敏性鼻炎三期臨床成功的IL-4R抗體，全球重磅藥物IL-4Rα達必妥并未開發(fā)SAR適應癥，如果司普奇拜單抗順利獲批此適應癥，將擁有較長的市場獨占期。

       司普奇拜單抗（CM310）是由康諾亞自主研發(fā)的一種高親和力、人源化抗體，專門針對IL-4Rα。作為國產(chǎn)IL-4Rα抗體藥物，它是第一個獲得國家藥監(jiān)局批準進行臨床試驗的藥物。該藥也是國內(nèi)第一個申報上市的IL-4R抗體藥物，也是全球第二個。

       早在2021年，石藥集團公司全資附屬公司上海津曼特生物科技有限公司與康諾亞生物醫(yī)藥科技（成都）有限公司訂立協(xié)議，內(nèi)容是關于司普奇拜單抗注射液（CM310）在中重度哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）等呼吸系統(tǒng)疾病的獨家授權(quán)開發(fā)及商業(yè)化的合作。

       IL-4Rα單抗?jié)摿Τ錾?度普利尤單抗一枝獨秀

       IL-4與IL-13是2型免疫通路中關鍵細胞因子，對下游誘導B細胞血清型轉(zhuǎn)變進而產(chǎn)生IgE抗體具有重要作用。當IL-4與IL-13與對應受體后，能夠激活下游的JAK-STAT通路，進而調(diào)節(jié)細胞的生長、分化與凋亡過程。兩類受體復合物均擁有相同亞基IL-4R，其中I型受體由IL-4R與γ-鏈組成，僅能結(jié)合IL-4；2型受體由IL-4R與IL-13Rα結(jié)合，能夠同時結(jié)合IL-4與IL-13。相較于IL-13的單靶點功能，靶向IL-4R的單抗能夠同時阻斷IL-4與IL-13兩條通路，對于Th2細胞以及下游的嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞的增殖均具有較好的抑制作用。

       圖片來源：參考來源3

       現(xiàn)有的臨床結(jié)果表明IL-4R單抗在治療特應性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘領域均具有較好的臨床療效，多家企業(yè)已針對IL-4R進行產(chǎn)品布局，IL-4R靶點藥物市場規(guī)模預計快速增加。根據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)，2023年預計全球/中國IL-4R靶點藥物市場規(guī)模預計分別達到98/3億美元，預計2030年將分別達到287/41億美元，2023-2030 CAGR達16.6%/44.7%，國內(nèi)市場預計將快速放量。

       度普利尤單抗(Dupilumab)是目前唯一一款獲批上市的IL-4R單抗，由賽諾菲與再生元合作研發(fā)。度普利尤獲批的首 個適應癥是特應性皮炎，但目前其已經(jīng)可以治療結(jié)節(jié)性癢疹、嗜酸性粒細胞性食管炎、慢性自發(fā)行蕁麻疹以及哮喘等自身免疫疾病。2024年1月26日 FDA已批準度普利尤單抗新適應癥，用于1至11歲嗜酸性粒細胞性食管炎（EoE）患者的治療，度普利尤單抗是目前美國首 款也是唯一一款用于治療這些患者的藥物。適應癥不斷拓寬，意味著度普利尤的患者群體規(guī)模不斷增長。正是在這個基礎上，度普利尤銷售額持續(xù)上漲。

       度普利尤單抗適應癥研發(fā)進展

       圖片來源：賽諾菲官網(wǎng)

       度普利尤單抗上市首年即實現(xiàn)銷售額 2.51 億美元，到 2022 年已猛漲至約 87.31 億美元年銷售額，在全球藥品銷售額 TOP 榜上穩(wěn)坐前列；2023年度普利尤單抗全球收入增長33.49%，全球銷售115.88億美元，首次突破百億美元，居2023年全球藥物銷售第五名；2024年Q1，再生元披露的度普利尤單抗全球銷售額為30.77億美元，同比增長24%；而隨著度普利尤單抗即將邁進 COPD 這個廣闊市場，很有可能將銷售額天花板提高到 200 億美元以上，進入下一代藥王的角逐賽。

       國內(nèi)藥企紛紛進場

       在IL-4R靶點競爭上度普利尤單抗已經(jīng)成為細分領域當之無愧的領跑選手，其銷售峰值預估已經(jīng)突破100億美元。在廣闊的藍海市場上，全新布局的企業(yè)能否奪得新突破？后來者們擁有多少市場機會？

       值得一提的是，雖然度普利尤單抗是一款先發(fā)產(chǎn)品，但并非完 美無缺，也并非無法被超越。目前多款國產(chǎn)IL-4Rα單抗如司普奇拜單抗、康方的曼多奇單抗等在臨床數(shù)據(jù)上也呈現(xiàn)出優(yōu)于達必妥的潛力，這表明后來者仍有機會實現(xiàn)彎道超車。

       司普奇拜單抗治療特應性皮炎的Ⅲ臨床數(shù)據(jù)顯示，司普奇拜單抗療效最 好的一組患者僅在第43天時就有77.8%的特應性皮炎達到EASI-75（達必妥則是有57.3%的患者在第16周達到）， 有33.3%的患者達到IGA評分為0或1（達必妥有26.8%的患者達到），療效略強于達必妥。

圖片來源：康諾亞官網(wǎng)

       國內(nèi)在研的IL-4Rα單抗已超過10款，其中研發(fā)進度最快的是康諾亞的司普奇拜單抗（國內(nèi)已經(jīng)申報上市）、另外還有多款處于Ⅲ期臨床，包括智翔金泰的GR1802、三生國健的SSGJ-611、麥濟生物的Comekibart，競爭環(huán)境激烈。特應性皮炎和哮喘仍是IL-4Rα抑制劑的主要戰(zhàn)場，慢阻肺（COPD）、慢性鼻竇炎、結(jié)節(jié)性癢疹等適應癥也在同步開展中。

       國內(nèi)部分IL-4R單抗研發(fā)進展整理

       GR1802

       GR1802是一款由智翔金泰自主研發(fā)的重組全人源抗IL-4Rα單克隆抗體，作用靶點為IL-4Rα。GR1802注射液4個適應癥處于臨床試驗階段。其中、重度特應性皮炎適應證 II 期臨床試驗于 2023 年 8 月達到主要療效終點，目前已正式啟動該適應證 III 期臨床試驗；哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹及慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應癥目前均處于II期臨床試驗階段。

       SSGJ-611

       SSGJ-611 是三生國健創(chuàng)新研發(fā)，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的人源化抗 IL-4Rα單克隆抗體，具有全新的氨基酸序列。SSGJ-611 能夠通過特異性的結(jié)合 IL-4Rα，阻斷 IL-4 和 IL-13 的信號傳導，實現(xiàn)對免疫功能的調(diào)節(jié)，達到緩解特應性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病等疾病的作用。2023年12月13日，三生國健宣布，SSGJ-611開展用于兒童及青少年（6周歲≤年齡<18周歲）中重度特應性皮炎臨床試驗申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準。

       Comekibart

       Comekibart（MG-K10）是麥濟生物開發(fā)的一種創(chuàng)新型抗IL-4Rα單抗藥物，旨在治療中重度特應性皮炎（AD）以及中重度哮喘等疾病。麥濟生物2024年美國皮膚病學會（AAD）年會上以壁報形式展示了MG-K10的II期研究頂線數(shù)據(jù)。與安慰劑相比，所有MG-K10劑量組在治療中度至重度AD方面都表現(xiàn)出有效改善；且300mg Q4W組改善幅度最大，第16周時主要療效終點和各次要療效終點指標較安慰劑組均有顯著差異。且與其他抗IL-4Rα單克隆抗體相比，MG-K10的長半衰期特性支持每4周一次的長間隔的給藥。

       IL-4Rα：下一站腫瘤？

       2023 年 12 月 6 日，來自美國西奈山醫(yī)學院教授 Miriam Merad 的研究團隊在 Nature 雜志發(fā)表了題為 An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis 的文章。

       這項研究揭示了在人類和小鼠 NSCLC 中，白細胞介素 4（IL-4）是腫瘤浸潤單核細胞衍生的巨噬細胞表型的關鍵因子。IL-4 源自骨髓嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞，通過轉(zhuǎn)錄方式調(diào)控免疫抑制性腫瘤促進骨髓細胞的發(fā)育。IL-4在骨髓中受到非小細胞肺癌（NSCLC）的"遠程調(diào)控"，促進免疫抑制性髓系細胞的生成，這部分髓系細胞又會抑制抗擊NSCLC的免疫應答。

       研究者設計了一項臨床Ib/II期試驗，評估度普利尤單抗與PD-1/L1抑制劑是否存在協(xié)同增效性。共有6名驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者，在接受含PD-1/L1抑制劑的標準治療（多數(shù)患者還同時接受化療、放療等治療）且發(fā)生疾病進展后，加用了度普利尤單抗治療；用藥第4天時，患者血樣中就可檢測到多種促炎細胞因子和趨化因子的水平顯著上升，提示免疫細胞被再度有效激活，腫瘤活檢樣本中也能觀察到與此前實驗敲除IL-4Rα相似的微環(huán)境重塑。

       從療效評價來看，6例患者中有4例在度普利尤單抗治療（3劑用藥）不久后再度發(fā)生疾病進展，但有2例患者實現(xiàn)了較長時間的疾病控制，無進展生存期都超過6個月，其中1例患者在首次療效評價時達到部分緩解（PR），并繼續(xù)接受PD-1抑制劑維持治療，至度普利尤單抗治療后9個月時，PET影像學檢查提示患者腫瘤幾乎達到完全緩解（CR），這對晚期NSCLC患者實在難能可貴。

       研究者們目前已在開展后續(xù)的II期階段研究，擴大樣本量來作更權(quán)威的評估，如果度普利尤單抗+PD-1/L1抑制劑方案能取得成功，就意味著IL-4Rα單抗未來很可能入局腫瘤治療領域，這不僅對晚期NSCLC治療意義重大，還極有可能為IL-4Rα單抗在適應癥"跨界"上提供一片廣闊天地。

       參考來源

       1. CDE官網(wǎng)

       2. 各企業(yè)官網(wǎng)

       3. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jan;15(1):35-50. doi: 10.1038/nrd4624.

       4. Lamarche N M, Hegde S, Park M D, et al. An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis[J]. Nature, 2023.

       5. Maier B, Leader A M, Chen S T, et al. A conserved dendritic-cell regulatory program limits antitumour immunity[J]. Nature, 2020, 580(7802): 257-262.